インテグリンα4β7の活性化をブロックする突然変異は、自然大腸炎に対する感受性を高めることなく、適応免疫媒介大腸炎を防ぐことを防ぎます

背景：β7インテグリンは、血液からのリンパ球の効率的な動員と、腸関連リンパ組織におけるそれらの保持の原因です。インテグリンα4β7はMADCAM-1に結合し、活性化時に血管壁上のリンパ球の転がり接着を媒介し、それにより腸へのリンパ球のホーミングの2つの重要なステップを制御します。対照的に、インテグリンαEβ7は、E-カドヘリンと相互作用することにより、リンパ球の腸上皮細胞への接着を媒介します。インテグリンβ7ブロッキング抗体は、炎症性腸疾患（IBD）の臨床管理において有効性を示しています。しかし、β7機能を完全にブロックすると、結腸調節T（Treg）細胞の枯渇が生じ、異常な自然免疫を誘発することにより、Dextran硫酸ナトリウム（DSS）誘発性大腸炎を悪化させ、IBD管理の潜在的な悪影響を意味します。したがって、この悪影響を回避するには、インテグリンβ7を標的とするより良い治療戦略が必要です。 結果：ここでは、構造研究からその静止状態でα4β7をロックすることが知られているインテグリンβ7遺伝子A変異（F185a）を運ぶマウスを作成することにより、in vivoでのインテグリンα4β7活性化を阻害しました。β7-F185Aノックイン（KI）マウスのリンパ球は、ケモカインによって活性化できないα4β7インテグリンを発現し、腸へのホーミングを著しく損なうことを示しました。β7-F185A変異はαEβ7の活性化を阻害しませんでしたが、脾臓のαEβ7+リンパ球の枯渇をもたらし、KIマウスのgutのαeβ7+リンパ球の大幅な減少しました。β7-F185A KIマウスはT細胞誘導誘発性慢性大腸炎に耐性がありましたが、DSS誘発性の自然大腸炎に対する感受性の増加は示されませんでした。 結論：我々の発見は、インテグリンα4β7活性化の特定の阻害が、IBD治療のためにα4β7機能を完全にブロックするよりも潜在的に優れた戦略であることを示しています。

BACKGROUND: β7 integrins are responsible for the efficient recruitment of lymphocytes from the blood and their retention in gut-associated lymphoid tissues. Integrin α4β7 binds MAdCAM-1, mediating rolling adhesion of lymphocytes on blood vessel walls when inactive and firm adhesion when activated, thereby controlling two critical steps of lymphocyte homing to the gut. By contrast, integrin αEβ7 mediates the adhesion of lymphocytes to gut epithelial cells by interacting with E-cadherin. Integrin β7 blocking antibodies have shown efficacy in clinical management of inflammatory bowel disease (IBD); however, fully blocking β7 function leads to the depletion of colonic regulatory T (Treg) cells and exacerbates dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis by evoking aberrant innate immunity, implying its potential adverse effect for IBD management. Thus, a better therapeutic strategy targeting integrin β7 is required to avoid this adverse effect. RESULTS: Herein, we inhibited integrin α4β7 activation in vivo by creating mice that carry in their integrin β7 gene a mutation (F185A) which from structural studies is known to lock α4β7 in its resting state. Lymphocytes from β7-F185A knock-in (KI) mice expressed α4β7 integrins that could not be activated by chemokines and showed significantly impaired homing to the gut. The β7-F185A mutation did not inhibit αEβ7 activation, but led to the depletion of αEβ7+ lymphocytes in the spleen and a significantly reduced population of αEβ7+ lymphocytes in the gut of KI mice. β7-F185A KI mice were resistant to T cell transfer-induced chronic colitis, but did not show an increased susceptibility to DSS-induced innate colitis, the adverse effect of fully blocking β7 function. CONCLUSIONS: Our findings demonstrate that specific inhibition of integrin α4β7 activation is a potentially better strategy than fully blocking α4β7 function for IBD treatment.