ニンテダニブ療法の前後の特発性肺線維症血清プロテオーム分析

特発性肺線維症（IPF）は、2〜5年の生存期間の中央値を持つ致命的な進行性疾患です。ニンテダニブは、IPFの進行を減少させる小さなチロシンキナーゼ阻害剤であり、強制型能力（FVC）の年間減少を大幅に遅くします。IPFの病因と標的療法の定義への関心が高まっているにもかかわらず、IPFでのこの治療の分子メカニズムに関するデータはほとんどありません。IPF患者の血清サンプルの分析には、薬物誘発性の分子経路の修飾と治療に対する反応を示す潜在的に示差的なタンパク質を強調するために、機能的なプロテオームアプローチが適用されました。Siena Regional Referral Center for Interstitial Lung疾患（ILDS）でケアを受けている6人のIPF患者から12個の血清サンプルが収集され、1年間ニンテダニブで治療されました。血清サンプルは、ベースライン（治療を開始する前のT0）および1年間の治療後（T1）後に分析し、微分プロテオームおよびバイオインフォマティック分析を受けました。プロテオーム解析により、1年間の治療後に大幅に増加した13のタンパク質種が明らかになりました。ニンテダニブ（VEGFR、FGFR、およびPDGFR）の標的が追加された場合、濃縮分析は分子経路と細胞分化（ハプトグロビンとアルブミン）、凝固（抗トロンビンIII）、上皮間葉系移行、細胞増殖、および輸血に関与するプロセスネットワークを抽出しました。PI3KとMAPKは、アポリポタンパク質C3のアップレギュレーションを誘発しました。プロテオミクス研究では、1年間のニンテダニブ治療の後、IPF患者で13のタンパク質種が上方制御されていることがわかりました。分析の中心的なハブであるHaptoglobinは、より多くの患者集団のセラノスティックマーカーとして2D-WBとELISAによって検証されました。

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a fatal progressive disease with a median survival of 2-5 years. Nintedanib is a small tyrosine kinase inhibitor that reduces IPF progression, significantly slowing the annual decline in Forced Vital Capacity (FVC). Very little data is available on the molecular mechanisms of this treatment in IPF, despite a growing interest in the definition of IPF pathogenesis and target therapy. A functional proteomic approach was applied to the analysis of serum samples from IPF patients in order to highlight differential proteins potentially indicative of drug-induced molecular pathways modifications and response to therapy. Twelve serum samples were collected from six IPF patients in care at Siena Regional Referral Center for Interstitial Lung Diseases (ILDs) and treated with nintedanib for one year. Serum samples were analyzed at baseline (T0 before starting therapy) and after one year of treatment (T1) and underwent differential proteomic and bioinformatic analysis. Proteomic analysis revealed 13 protein species that were significantly increased after one year of treatment. When the targets of nintedanib (VEGFR, FGFR and PDGFR) were added, enrichment analysis extracted molecular pathways and process networks involved in cell differentiation (haptoglobin and albumin), coagulation (antithrombin III), epithelial mesenchymal transition, cell proliferation and transmigration. PI3K and MAPK induced up-regulation of apolipoprotein C3. Proteomic study found 13 protein species up-regulated in IPF patients after one year of nintedanib treatment. Haptoglobin, a central hub of our analysis was validated by 2D-WB and ELISA as theranostic marker in a more numerous populations of patients.