性ホルモン結合グロブリンがヒトフェノームに及ぼす影響

背景：性ホルモン結合グロブリン（SHBG）は、循環糖タンパク質であり、性ホルモンレベルの調節因子であり、さまざまな特性や疾患に影響を与えることが示されています。SHBGの分子性は、予防的または治療的介入のための実行可能なターゲットになります。ヒトフェノーム全体のその効果の体系的な研究は、新しい関連性を明らかにする可能性があります。 方法：メンデルのランダム化フェノム全体の関連研究（MR-FEWAS）アプローチを使用して、SHBGの潜在的な機能を体系的に評価しながら、文献に共通する交絡や逆因果関係などの潜在的なバイアスを減らしました。英国のBiobank（n = 334 977）におけるSHBGの潜在的な因果効果を検索し、2サンプルMR分析を使用して上位の調査結果をフォローアップして、水平方向の多面的な多様性のために推定値がバイアスされるかどうかを評価しました。 結果：21 000を超える結果の表現型を超えたMR-Phewasの結果は、複数のテストのためにBonferroni補正後の遺伝的に上昇したSHBGに関連する12の表現型を特定しました。2サンプルMRを使用したフォローアップ分析では、腕と全身のより高いインピーダンス、脈拍数の低下、骨密度の低下、股関節置換の可能性が高く、コレステロールの高さまたはコレステロール薬の使用量が少なく、膀胱除去のより高いオッズを伴う自然対数SHBGの増加との関連性が示されました。 結論：英国のBiobankで利用可能な表現型の範囲に包括的であるSHBGの系統的なMr-Fewasは、循環SHBGが高いことが、とりわけ体内インピーダンス、骨密度、コレステロール値に影響することを示唆しています。これらの表現型は、SHBGの生物学的効果を調査するか、治療介入の標的を開発することを目的とした将来の研究で優先順位を付ける必要があります。

BACKGROUND: Sex hormone-binding globulin (SHBG) is a circulating glycoprotein and a regulator of sex hormone levels, which has been shown to influence various traits and diseases. The molecular nature of SHBG makes it a feasible target for preventative or therapeutic interventions. A systematic study of its effects across the human phenome may uncover novel associations. METHODS: We used a Mendelian randomization phenome-wide association study (MR-pheWAS) approach to systematically appraise the potential functions of SHBG while reducing potential biases such as confounding and reverse causation common to the literature. We searched for potential causal effects of SHBG in UK Biobank (N = 334 977) and followed-up our top findings using two-sample MR analyses to evaluate whether estimates may be biased due to horizontal pleiotropy. RESULTS: Results of the MR-pheWAS across over 21 000 outcome phenotypes identified 12 phenotypes associated with genetically elevated SHBG after Bonferroni correction for multiple testing. Follow-up analysis using two-sample MR indicated the associations of increased natural log SHBG with higher impedance of the arms and whole body, lower pulse rate, lower bone density, higher odds of hip replacement, lower odds of high cholesterol or cholesterol medication use and higher odds of gallbladder removal. CONCLUSIONS: Our systematic MR-pheWAS of SHBG, which was comprehensive to the range of phenotypes available in UK Biobank, suggested that higher circulating SHBG affects the body impedance, bone density and cholesterol levels, among others. These phenotypes should be prioritized in future studies aiming to investigate the biological effects of SHBG or develop targets for therapeutic intervention.