鉄キレート化は、AMPKおよびREDD1/BNIP3経路の活性化を含むMTORC1シグナル伝達を阻害します

ラパマイシン（MTOR）の哺乳類標的は、細胞の成長と代謝を調節する2つの複合体（MTORC1およびMTORC2）として機能します。癌では異常なmTORシグナル伝達が頻繁に発生するため、mTORは癌療法の魅力的な標的となっています。鉄キレート剤は、有望な抗がん剤として浮上しています。ただし、鉄キレート化の抗癌作用の根底にあるメカニズムは完全には理解されていません。特に、mTOR複合体に対する鉄キレート化の影響に関する報告は、一貫性がないか、物議を醸すものです。ここでは、鉄キレーターが一貫してMTORC1シグナル伝達を阻害し、硫酸鉄との前処理によってブロックされたことがわかりました。機械的には、鉄キレート化誘発MTORC1阻害は、ROS誘導、銅キレート化、またはPP2A活性化とは関係ありませんでした。代わりに、AMPK経路の活性化と主にHIF-1/REDD1とBNIP3経路の両方の活性化は、鉄キレート化誘発MTORC1阻害に部分的に寄与します。我々の発見は、鉄のキレート化が複数の経路を介してmTORC1を阻害することを示しており、鉄はMTORC1の活性化に不可欠であることを示しています。

The mammalian target of rapamycin (mTOR) functions as two complexes (mTORC1 and mTORC2), regulating cell growth and metabolism. Aberrant mTOR signaling occurs frequently in cancers, so mTOR has become an attractive target for cancer therapy. Iron chelators have emerged as promising anticancer agents. However, the mechanisms underlying the anticancer action of iron chelation are not fully understood. Particularly, reports on the effects of iron chelation on mTOR complexes are inconsistent or controversial. Here, we found that iron chelators consistently inhibited mTORC1 signaling, which was blocked by pretreatment with ferrous sulfate. Mechanistically, iron chelation-induced mTORC1 inhibition was not related to ROS induction, copper chelation, or PP2A activation. Instead, activation of AMPK pathway mainly and activation of both HIF-1/REDD1 and Bnip3 pathways partially contribute to iron chelation-induced mTORC1 inhibition. Our findings indicate that iron chelation inhibits mTORC1 via multiple pathways and iron is essential for mTORC1 activation.