老化は循環中のスフィンゴシン-1-リン酸シャペロンapomを抑制し、不適応臓器修復をもたらします

ここでは、肝臓由来のアポリポタンパク質M（APOM）が肺と腎臓を線維性in辱から保護し、この循環因子が高齢マウスで減衰されることを示しています。老化したマウス肝細胞は、APOMの転写抑制を示します。これにより、肺および腎臓の血管内皮細胞におけるS1P受容体1（S1PR1）を介してスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）シグナル伝達が減少します。準最適なS1PR1アンジオクリンシグナル伝達は、損傷誘発性血管漏れに対する耐性の低下を引き起こし、臓器線維症につながります。APOMトランスジェニックマウスからの血漿輸血は、APOMノックアウトマウスではなく、肺の線維症をブロックしました。同様に、組換え治療薬の注入、APOM-FC融合タンパク質は、腎臓の再生と肺の再生を促進し、損傷後の老化したマウスの線維症を減衰させました。さらに、APOMをダウンレギュレートするために肝細胞のサーチュイン-1肝核因子4α回路を変化させることを確認しました。これらのデータは、循環S1PシャペロンAPOM+高密度リポタンパク質（HDL）を含む統合的な臓器適応を明らかにし、内皮ニッチS1PR1を介して線維症を促進することをシグナルにします。

Here, we show that the liver-derived apolipoprotein M (ApoM) protects the lung and kidney from pro-fibrotic insults and that this circulating factor is attenuated in aged mice. Aged mouse hepatocytes exhibit transcriptional suppression of ApoM. This leads to reduced sphingosine-1-phosphate (S1P) signaling via the S1P receptor 1 (S1PR1) in the vascular endothelial cells of lung and kidney. Suboptimal S1PR1 angiocrine signaling causes reduced resistance to injury-induced vascular leak and leads to organ fibrosis. Plasma transfusion from Apom transgenic mice but not Apom knockout mice blocked fibrosis in the lung. Similarly, infusion of recombinant therapeutics, ApoM-Fc fusion protein enhanced kidney and lung regeneration and attenuated fibrosis in aged mouse after injury. Furthermore, we identified that aging alters Sirtuin-1-hepatic nuclear factor 4α circuit in hepatocytes to downregulate ApoM. These data reveal an integrative organ adaptation that involves circulating S1P chaperone ApoM+ high density lipoprotein (HDL), which signals via endothelial niche S1PR1 to spur regeneration over fibrosis.