アセトアミノフェン誘発性肝障害の早期発見のための画像ベースの血管関連バイオマーカー

アセトアミノフェン（APAP）は、西洋世界での薬物誘発性肝障害の最大の原因です。APAP肝毒性のほとんどの研究は、肝細胞の損傷に焦点を合わせていますが、現在の肝細胞関連のバイオマーカーは、提示時間と感度の欠如を遅らせています。APAPの過剰摂取は、肝細胞の損傷に先行する肝臓微小血管鬱血を誘発する可能性があります。ただし、基礎となる分子メカニズムは不明のままです。APAP誘発性肝障害の敏感で特定の翻訳バイオマーカーを発見および検証し、検証することが不可欠です。方法：この研究では、異なる時点で過剰摂取APAPで処理したマウスの正弦波内皮細胞および肝細胞のAPAP毒性を評価しました。APAPの過剰摂取誘発正弦波内皮細胞損傷の根本的なメカニズムは、RT2プロファイラーPCRアレイによって調査されました。内皮細胞機能に対するAPAP過剰摂取の影響は、多光子顕微鏡を使用した2Dマトリゲルおよびin vivo肝血管完全性の内皮細胞の擬似帯形成によって評価されました。最後に、肝臓の酸素レベルに対するAPAP過剰摂取と肝臓の微小循環の効果は、コントラスト強化された超音波検査によって評価されました。APAP誘導肝障害の早期検出のための潜在的な画像ベースの血管関連マーカーを評価しました。結果：我々の研究では、肝内皮細胞がAPAP肝毒性の初期かつ直接的な標的であることが確認されました。ICAM1関連の細胞接着経路は、APAP誘発性内皮細胞損傷において顕著な役割を果たしました。これは、APAPの過剰摂取後の原発性ヒト正弦波内皮細胞およびヒト肝臓でさらに検証されました。APAPの過剰摂取は、内皮細胞の擬似帯形成とin vivo肝血管の完全性に影響を与えました。APAP誘発性肝障害を検出するための超音波の使用により、画像ベースの血管関連バイオマーカーである平均輸送時間が、APAP肝毒性の早期発見と、従来の血液ベースのバイオマーカーと比較して治療反応を監視するために、より敏感で正確であることが示されました。結論：イメージングベースの血管関連バイオマーカーは、APAPの過剰摂取によって誘発される早期および軽度の肝臓損傷を特定できます。さらなる開発により、このようなバイオマーカーは、肝障害の評価と臨床的意思決定の有効性を改善する可能性があり、これは深部臓器の他の微小血管機能障害に拡張できます。

Acetaminophen (APAP) is the foremost cause of drug-induced liver injury in the Western world. Most studies of APAP hepatotoxicity have focused on the hepatocellular injury, but current hepatocyte-related biomarkers have delayed presentation time and a lack of sensitivity. APAP overdose can induce hepatic microvascular congestion, which importantly precedes the injury of hepatocytes. However, the underlying molecular mechanisms remain unclear. It is imperative to discover and validate sensitive and specific translational biomarkers of APAP-induced liver injury. Methods: In this study, we assessed APAP toxicity in sinusoidal endothelial cells and hepatocytes in mice treated with overdose APAP at different time points. The underlying mechanisms of APAP overdose induced sinusoidal endothelial cell injury were investigated by RT2 Profiler PCR arrays. The impact of APAP overdose on endothelial cell function was assessed by pseudovessel formation of endothelial cells in 2D Matrigel and in vivo hepatic vascular integrity using multiphoton microscopy. Finally, the effects of APAP overdose on oxygen levels in the liver and hepatic microcirculation were evaluated by contrast enhanced ultrasonography. Potential imaging-based vascular-related markers for early detection of APAP induced liver injury were assessed. Results: Our study confirmed that hepatic endothelial cells are an early and direct target for APAP hepatotoxicity. ICAM1-related cellular adhesion pathways played a prominent role in APAP-induced endothelial cell injury, which was further validated in primary human sinusoidal endothelial cells and human livers after APAP overdose. APAP overdose impacted pseudovessel formation of endothelial cells and in vivo hepatic vascular integrity. Use of ultrasound to detect APAP-induced liver injury demonstrated that mean transit time, an imaging-based vascular-related biomarker, was more sensitive and precise for early detection of APAP hepatotoxicity and monitoring the treatment response in comparison with a conventional blood-based biomarker. Conclusion: Imaging-based vascular-related biomarkers can identify early and mild liver injury induced by APAP overdose. With further development, such biomarkers may improve the assessment of liver injury and the efficacy of clinical decision-making, which can be extended to other microvascular dysfunction of deep organs.