新規β-アレスチン拮抗薬を伴うCXCR7阻害剤としてのジフェニルアセトアミドの発見

非定型ケモカイン受容体CXCR7は、免疫疾患や心臓病などのさまざまな疾患の環境で研究されています。CXCR7の役割を解明するための努力は、さまざまな薬理学的プロファイルを備えた適切な化学ツールの欠如によって制限されてきました。CXCR7受容体活性を調節する可能性のある新しい化学物質を発見するために、ハイスループットスクリーンを実施しました。これにより、受容体結合を示すCXCL12競合アッセイで確認された一連のジフェニルアセトアミドが同定されました。このシリーズのさらなる評価により、β-アレスチンの動員を測定する機能的アッセイにおける活性の欠如が明らかになりました。最も強力な代表者である化合物10（k i = 597 nm）は、β-アレスチンアッセイ（IC50 = 622 nm）の拮抗薬であると判断されました。私たちの知る限り、これはCXCR7の最初の報告された小分子β-アレスチン拮抗薬です。これは、CXCL12変位のβ-アレスチン拮抗作用による心臓損傷のモデルでのβ-アレスチン拮抗作用と出発点としての適切なβ-アレスチン拮抗作用の影響を解明するためのin vitro化学ツールとして有用です。CXCR7受容体の薬理学を研究するためのin vivoツール化合物に向けられたヒット最適化のため。

The atypical chemokine receptor CXCR7 has been studied in various disease settings including immunological diseases and heart disease. Efforts to elucidate the role of CXCR7 have been limited by the lack of suitable chemical tools with a range of pharmacological profiles. A high-throughput screen was conducted to discover novel chemical matter with the potential to modulate CXCR7 receptor activity. This led to the identification of a series of diphenylacetamides confirmed in a CXCL12 competition assay indicating receptor binding. Further evaluation of this series revealed a lack of activity in the functional assay measuring β-arrestin recruitment. The most potent representative, compound 10 (K i = 597 nM), was determined to be an antagonist in the β-arrestin assay (IC50 = 622 nM). To our knowledge, this is the first reported small molecule β-arrestin antagonist for CXCR7, useful as an in vitro chemical tool to elucidate the effects of CXCL12 displacement with β-arrestin antagonism in models for diseases such as cardiac injury and suitable as starting point for hit optimization directed toward an in vivo tool compound for studying CXCR7 receptor pharmacology.