慢性腎臓疾患（ダイヤモンド）の非糖尿病患者のタンパク尿症に対するSGLT2阻害剤ダパグリフロジンの影響：無作為化二重盲検クロスオーバー試験

背景：SGLT2阻害はアルブミン尿を減少させ、2型糖尿病患者の腎臓病の進行のリスクを低下させます。これらの利点は、血糖コントロールのみの改善によって媒介される可能性は低いです。したがって、糖尿病のないタンパク尿腎疾患患者におけるSGLT2阻害剤ダパグリフロジンの腎臓効果を調べることを目指しました。 方法：ダイヤモンドは、カナダ、マレーシア、オランダの6つの病院で行われた無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバートライアルでした。適格な参加者は、糖尿病と診断されていない慢性腎疾患の成人患者（18〜75歳）であり、24時間の尿タンパク質排泄は500 mgを超え、3500 mg以下、推定糸球体濾過率（EGFR）1・73 m2あたり少なくとも25 ml/min、および安定したレニン - アンジオテンシン系遮断を受けていた人。参加者はランダムに割り当てられ（1：1）、プラセボを受け取り、次にダパグリフロジン10 mgを1日またはその逆を受け取りました。各治療期間は6週間続き、その間に6週間のウォッシュアウト期間がありました。参加者、調査員、および研究要員は、試験と分析を通じて割り当てにマスクされました。主な結果は、プラセボと比較して、ダパグリフロジン治療中の24時間のタンパク尿のベースラインからの変化率でした。二次的な結果は、測定されたGFR（MGFR; Iohexolクリアランスを介して）、体重、血圧、および神経ホルモンバイオマーカーの濃度の変化でした。分析は、治療意図の原則に従って行われました。この研究は、ClinicalTrials.gov、NCT03190694に登録されています。 調査結果：2017年11月22日から2019年4月5日の間に、58人の患者がスクリーニングされ、そのうち53人（平均51歳[SD 13]; 32％の女性）がランダムに割り当てられました（27人がダパグリフロジンを受け取り、プラセボを受け取り、26人がプラセボを受け取り、その後プラセボを受け取りました。ダパグリフロジン）。1人の患者が最初の治療期間中に中止されました。すべての患者が分析に含まれていました。平均ベースラインMGFRは1・73 m2あたり58・3 mL/min（SD 23）、タンパク尿中央値は24時間あたり1110 mg（IQR 730-1560）で、平均Hba1cは5・6％（SD 0・4）でした。ダパグリフロジンとプラセボの間のベースラインからの平均タンパク尿の変化の差は0.9％でした（95％CI -16・6から22・1; p = 0・93）。プラセボと比較して、MGFRはダパグリフロジン処理により-6・6ml/min 1・73 m2（-9・0〜 -4・2; p <0・0001）で変更されました。ダパグリフロジンの中止の6週間後。プラセボと比較して、ボディウェイトはダパグリフロジンで1・5 kg（0・03-3・0; p = 0・046）減少しました。収縮期および拡張期血圧の変化と神経ホルモンバイオマーカーの濃度は、ダパグリフロジンとプラセボ治療の間で有意な差はありませんでした。ダパグリフロジン治療中（53の17 [32％]）およびプラセボ治療中（52の13 [25％]）に1つ以上の有害事象をとった患者の数は類似していました。低血糖イベントは報告されておらず、死亡は発生しませんでした。 解釈：ダパグリフロジンによる6週間の治療は、糖尿病なしの慢性腎疾患患者のタンパク尿に影響を与えませんでしたが、MGFRの急性で可逆的な低下と体重の減少を誘発しました。SGLT2阻害剤が糖尿病の有無にかかわらず慢性腎疾患患者の主要な臨床腎転帰の割合を安全に低下させることができるかどうかを判断するために、長期臨床試験が進行中です。 資金調達：アストラゼネカ。

BACKGROUND: SGLT2 inhibition decreases albuminuria and reduces the risk of kidney disease progression in patients with type 2 diabetes. These benefits are unlikely to be mediated by improvements in glycaemic control alone. Therefore, we aimed to examine the kidney effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin in patients with proteinuric kidney disease without diabetes. METHODS: DIAMOND was a randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial done at six hospitals in Canada, Malaysia, and the Netherlands. Eligible participants were adult patients (aged 18-75 years) with chronic kidney disease, without a diagnosis of diabetes, with a 24-h urinary protein excretion greater than 500 mg and less than or equal to 3500 mg and an estimated glomerular filtration rate (eGFR) of at least 25 mL/min per 1·73 m2, and who were on stable renin-angiotensin system blockade. Participants were randomly assigned (1:1) to receive placebo and then dapagliflozin 10 mg per day or vice versa. Each treatment period lasted 6 weeks with a 6-week washout period in between. Participants, investigators, and study personnel were masked to assignment throughout the trial and analysis. The primary outcome was percentage change from baseline in 24-h proteinuria during dapagliflozin treatment relative to placebo. Secondary outcomes were changes in measured GFR (mGFR; via iohexol clearance), bodyweight, blood pressure, and concentrations of neurohormonal biomarkers. Analyses were done in accordance with the intention-to-treat principle. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03190694. FINDINGS: Between Nov 22, 2017, and April 5, 2019, 58 patients were screened, of whom 53 (mean age 51 years [SD 13]; 32% women) were randomly assigned (27 received dapagliflozin then placebo and 26 received placebo then dapagliflozin). One patient discontinued during the first treatment period. All patients were included in the analysis. Mean baseline mGFR was 58·3 mL/min per 1·73 m2 (SD 23), median proteinuria was 1110 mg per 24 h (IQR 730-1560), and mean HbA1c was 5·6% (SD 0·4). The difference in mean proteinuria change from baseline between dapagliflozin and placebo was 0·9% (95% CI -16·6 to 22·1; p=0·93). Compared with placebo, mGFR was changed with dapagliflozin treatment by -6·6 mL/min per 1·73 m2 (-9·0 to -4·2; p<0·0001) at week 6. This reduction was fully reversible within 6 weeks after dapagliflozin discontinuation. Compared with placebo, bodyweight was reduced by 1·5 kg (0·03-3·0; p=0·046) with dapagliflozin; changes in systolic and diastolic blood pressure and concentrations of neurohormonal biomarkers did not differ significantly between dapagliflozin and placebo treatment. The numbers of patients who had one or more adverse events during dapagliflozin treatment (17 [32%] of 53) and during placebo treatment (13 [25%] of 52) were similar. No hypoglycaemic events were reported and no deaths occurred. INTERPRETATION: 6-week treatment with dapagliflozin did not affect proteinuria in patients with chronic kidney disease without diabetes, but did induce an acute and reversible decline in mGFR and a reduction in bodyweight. Long-term clinical trials are underway to determine whether SGLT2 inhibitors can safely reduce the rate of major clinical kidney outcomes in patients with chronic kidney disease with and without diabetes. FUNDING: AstraZeneca.