PLPP/CINを介したMDM2脱リン酸化は、PSD95ユビキチン化を廃止することにより発作感受性を増加させる

脳では、マウスダブルミニミニミニロジー2（MDM2）であるE3-ユビキチンリガーゼは、ユビキチン化を通じてグルタミン酸受容体とシナプス後密度95（PSD95）レベルを調節することにより、神経細胞の興奮性を調節します。したがって、MDM2は、ヒト患者のてんかん発作に関連しています。Aktによるセリン166部位でのリン酸化はMDM2活性を増加させますが、MDM2のホスファターゼはまだとらえどころのないものです。ここでは、PSD95ユビキチン化を負に調節する可能性のあるMDM2脱リン酸化におけるピリドキサール-5'-リン酸ホスファターゼ/クロノフィン（PLPP/CIN）の新規機能を示します。野生型マウスと比較して、PLPP/CINノックアウト（PLPP/CIN-/ - ）マウスは、AKT活性とは無関係に、カイン酸（KA）注入後の短い発作活性とより高いMDM2-S166リン酸化を示しました。さらに、PLPP/CIN - / - マウスは、MDM2ユビキチン化とPSD95-NR2Aの減少を伴うMDM2-PSD95結合とPSD95ユビキチン化の増加を示しました（n-メチル-D-アスパル酸塩受容体のサブユニット）ビンディング。ヒトPLPP/CIN過剰発現トランスジェニック（PLPP/CINTG）マウスはこれらの現象を逆転させました。さらに、MDM2ノックダウンは、PSD95ユビキチン化を廃止し、P53および神経前駆細胞のAKT活性とタンパク質レベルに影響を与えることなくPLPP/CIN - / - マウスのKA誘発発作活性を増加させ、発生的にダウンレギュレーションされた遺伝子4様を発現しました（NEDD4-2）。したがって、PLPP/CINは、てんかんおよびMDM2関連神経疾患の潜在的な治療標的である可能性があることを示唆しています。

In the brain, murine double minute-2 (Mdm2), an E3-ubiquitin ligase, modulates neuronal excitability by regulating glutamate receptor and postsynaptic density 95 (PSD95) levels through ubiquitination. Thus, Mdm2 is relevant to epileptic seizures in human patients. Although phosphorylation at serine (S) 166 site by AKT increases Mdm2 activity, phosphatases of Mdm2 have been still elusive. Here, we demonstrate the novel function of pyridoxal-5'-phosphate phosphatase/chronophin (PLPP/CIN) in Mdm2 dephosphorylation that may negatively regulate PSD95 ubiquitination. As compared to wild-type mice, PLPP/CIN knockout (PLPP/CIN-/-) mice showed the brief seizure activity and the higher Mdm2-S166 phosphorylation following kainic acid (KA) injection, independent of AKT activity. In addition, PLPP/CIN-/- mice demonstrated the increases in Mdm2-PSD95 binding and PSD95 ubiquitination, accompanied by the decreases in Mdm2 ubiquitination and PSD95-NR2A (a subunit of N-methyl-d-aspartate receptor) bindings. Human PLPP/CIN over-expressing transgenic (PLPP/CINTg) mice reversed these phenomena. In addition, Mdm2 knockdown abolished PSD95 ubiquitination and increased KA-induced seizure activity in PLPP/CIN-/- mice without affecting AKT activity and protein levels of p53 and neural precursor cell expressed developmentally down-regulated gene 4-like (NEDD4-2). Therefore, we suggest that PLPP/CIN may be a potential therapeutic target for epilepsy and Mdm2-associated neurological diseases.