遺伝診断におけるNGSパネルデータのCNV検出ツールの評価

生殖細胞系コピー番号バリアント（CNV）は複数の遺伝性疾患の遺伝的原因ですが、ターゲットを絞った次世代シーケンスデータ（NGS）からそれらを検出することは依然として課題です。既存のツールは、大規模なCNVでうまく機能しますが、単一およびマルチエキソンの変更に苦労しています。この作業の目的は、遺伝子パネルNGSデータに取り組むCNV呼び出しツールと、遺伝診断戦略の直交確認の前のスクリーニングステップとしての適合性を評価することです。5つのツール（デコン、換算、パネルCn.mops、exomedepth、およびcodex2）を、231のシングルおよびマルチエキソン検証CNVを備えた合計495のサンプルについて、4つの遺伝診断データセット（2つの社内と2つの外部）に対してテストされました。評価は、デフォルトおよび感度が最適化されたパラメーターを使用して実行されました。結果は、ほとんどのツールが非常に敏感で具体的であることを示しましたが、パフォーマンスはデータセットに依存していました。診断シナリオでそれらを評価するとき、deconとpanelcn.mopsは、デコンで見逃された1つのモザイクCNVを除き、すべてのCNVを検出しました。ただし、最適化されたパラメーターを使用する場合、DeconはPanelcn.MOPS特異性を0.90を超える値を達成しました。社内データセットでは、デコンとPanelcn.mopsは、直交確認の前にCNVスクリーニングのパフォーマンスが最も高いことを示しました。ベンチマークと最適化コードは、https：//github.com/translationalbioinformatictp/cnvbenchmarkerで無料で入手できます。

Although germline copy-number variants (CNVs) are the genetic cause of multiple hereditary diseases, detecting them from targeted next-generation sequencing data (NGS) remains a challenge. Existing tools perform well for large CNVs but struggle with single and multi-exon alterations. The aim of this work is to evaluate CNV calling tools working on gene panel NGS data and their suitability as a screening step before orthogonal confirmation in genetic diagnostics strategies. Five tools (DECoN, CoNVaDING, panelcn.MOPS, ExomeDepth, and CODEX2) were tested against four genetic diagnostics datasets (two in-house and two external) for a total of 495 samples with 231 single and multi-exon validated CNVs. The evaluation was performed using the default and sensitivity-optimized parameters. Results showed that most tools were highly sensitive and specific, but the performance was dataset dependant. When evaluating them in our diagnostics scenario, DECoN and panelcn.MOPS detected all CNVs with the exception of one mosaic CNV missed by DECoN. However, DECoN outperformed panelcn.MOPS specificity achieving values greater than 0.90 when using the optimized parameters. In our in-house datasets, DECoN and panelcn.MOPS showed the highest performance for CNV screening before orthogonal confirmation. Benchmarking and optimization code is freely available at https://github.com/TranslationalBioinformaticsIGTP/CNVbenchmarkeR .