PARP阻害剤耐性：基礎となるメカニズムと臨床的意味

DNA修復欠陥のため、BRCA1/2欠損腫瘍細胞は、合成致死のメカニズムを介してPARP阻害剤（PARPI）に対してより敏感です。現在、卵巣癌および乳がんの適応について、ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）を標的とするいくつかのパピリターゲティングポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）が承認されています。ただし、PARPI耐性はクリニックでは遍在しています。40％を超えるBRCA1/2欠損患者は、PARPIに反応できません。さらに、多くの患者は、PARPIの長期経口投与によりPARPI耐性を獲得します。合成致死の本質的な前提条件としての相同組換え修復不足（HRD）は、腫瘍細胞を殺す上で重要な役割を果たします。したがって、相同組換え修復回復（HRR）がPARPI耐性の主な理由になります。最近、DNA複製フォーク保護がBRCA1/2欠損細胞および患者のPARPI耐性にも寄与したことが報告されました。さらに、復帰変異、エピジェネティックな修飾、ADPリボシル化の回復（パリル化）、薬理学的変化などのさまざまな要因も同様にPARPI耐性につながります。このレビューでは、PARP阻害剤耐性の根本的なメカニズムを詳細にレビューし、PARPI耐性を克服し、PARPIの感度を高めるための潜在的な戦略を要約しました。

Due to the DNA repair defect, BRCA1/2 deficient tumor cells are more sensitive to PARP inhibitors (PARPi) through the mechanism of synthetic lethality. At present, several PAPRi targeting poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) have been approved for ovarian cancer and breast cancer indications. However, PARPi resistance is ubiquitous in clinic. More than 40% BRCA1/2-deficient patients fail to respond to PARPi. In addition, lots of patients acquire PARPi resistance with prolonged oral administration of PARPi. Homologous recombination repair deficient (HRD), as an essential prerequisite of synthetic lethality, plays a vital role in killing tumor cells. Therefore, Homologous recombination repair restoration (HRR) becomes the predominant reason of PARPi resistance. Recently, it was reported that DNA replication fork protection also contributed to PARPi resistance in BRCA1/2-deficient cells and patients. Moreover, various factors, such as reversion mutations, epigenetic modification, restoration of ADP-ribosylation (PARylation) and pharmacological alteration lead to PARPi resistance as well. In this review, we reviewed the underlying mechanisms of PARP inhibitor resistance in detail and summarized the potential strategies to overcome PARPi resistance and increase PARPi sensitivity.