セロトニン5-HT2C受容体陽性アロステリックモジュレーターとしての4-フェニルピペリジン-2-カルボキサミド類似体の発見薬物様特性を強化した

セロトニン（5-HT）5-HT2C受容体（5-HT2CR）アロステリック部位を標的にすることで、内因性の5-HT緊張を増強することで、肥満や物質使用障害などの費用のかかる慢性疾患の影響を緩和するために、新しい治療薬を提供する可能性があります。4-アルキルピペリジン-2-カルボキサミド足場に基づいて、最近説明した5-HT2CR陽性アロステリックモジュレーター（PAM）を拡大すると、シクロヘキシルまたはフェニル含有の断片のバリエーションを使用して、4位でアンデシル部分を最適化して、回転可能な断片を低下させました。結合と親油性。化合物12（CTW0415）は、薬物動態が改善され、以前の一連の分子と比較してターゲット外相互作用の減少を伴う5-HT2CR PAMとして発見されました。選択的5-HT2CRアゴニストの効果を増強する化合物12の生体内有効性は、薬物識別アッセイで確立されました。したがって、12は、いくつかの慢性疾患で重要な受容体のアロステリック調節の生物学的および行動メカニズムをさらに調査するために、in vivo薬理学的研究に適した特性を備えた5-HT2CR PAMとして報告されています。

Targeting the serotonin (5-HT) 5-HT2C receptor (5-HT2CR) allosteric site to potentiate endogenous 5-HT tone may provide novel therapeutics to alleviate the impact of costly, chronic diseases such as obesity and substance use disorders. Expanding upon our recently described 5-HT2CR-positive allosteric modulators (PAMs) based on the 4-alkylpiperidine-2-carboxamide scaffold, we optimized the undecyl moiety at the 4-position with variations of cyclohexyl- or phenyl-containing fragments to reduce rotatable bonds and lipophilicity. Compound 12 (CTW0415) was discovered as a 5-HT2CR PAM with improved pharmacokinetics and reduced off-target interactions relative to our previous series of molecules. The in vivo efficacy of compound 12 to potentiate the effects of a selective 5-HT2CR agonist was established in a drug discrimination assay. Thus, 12 is reported as a 5-HT2CR PAM with characteristics suitable for in vivo pharmacological studies to further probe the biological and behavioral mechanisms of allosteric modulation of a receptor important in several chronic diseases.