真核生物プロテインキナーゼファミリーのプロトタイプとしてのPKAの触媒サブユニット

プロテインキナーゼA（PKAC）の触媒サブユニットは、すべての真核生物プロテインキナーゼで保存されています。PKACは、ATP結合、ペプチド結合部位、および触媒部位を含む触媒裂け目を形成する2つの葉で構成されています。折り畳み中、PKAC二次構造は編成され、非極性領域が球状コアを形成し、モバイルループとテールが露出しており、調節要素として機能します。de novo合成されたPKACはTループでリン酸化されているため、共副基地の高親和性結合が可能な活性中心が形成されます。ATP分子は2つの葉を「貼り付ける」のに対し、ペプチド基質の結合は活性中心形成を完了します。得られた触媒トライアド（ATPのγ-リン酸、タンパク質基質のSer/Thr残基のヒドロキシル、およびASP166カルボキシル）は、触媒作用に最適な位置を占めています。触媒サイクル中に、極性および疎水性相互作用の動的な再編成により、PKACの遷移が開いてから閉じた立体構造へ、またその逆への遷移が保証されます。EPKモジュレーターの設計を成功させるには、真核生物プロテインキナーゼ（EPK）の機能の構造的基礎を理解することが不可欠です。

The catalytic subunit of protein kinase A (PKAc) is conserved in all eukaryotic protein kinases. PKAc consists of two lobes that form the catalytic cleft containing the ATP-binding, peptide-binding site, and catalytic sites. During folding, PKAc secondary structures organize so that the non-polar regions form a globular core, while mobile loops and tails are exposed and can act as regulatory elements. De novo synthesized PKAc is phosphorylated at the T-loop, resulting in the formation of the active center capable of high-affinity binding of co-substrates. The ATP-molecule "sticks" the two lobes together, whereas the binding of peptide substrate completes the active center formation. The resulting catalytic triad (γ-phosphate of ATP, hydroxyl of Ser/Thr residue of the protein substrate, and Asp166 carboxyl) occupies a position optimal for catalysis. During the catalytic cycle, dynamic reorganization of polar and hydrophobic interactions ensures PKAc transition from the open to the closed conformation and vice versa. Understanding the structural basis of functioning of eukaryotic protein kinases (ePKs) is essential for successful design of ePK modulators.