ヒトARFは、ゼブラフィッシュの心臓のエピモルフィック再生を特異的に阻害します

代替リーディングフレーム（ARF）タンパク質は、哺乳類のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤2A遺伝子によってコードされる腫瘍抑制因子であり、再生脊椎動物は低くてはありません。以前は、マウス骨格筋とヒト型発現ゼルフィッシュにおける再生のコンテキスト感受性抑制剤として以前は関与しています。この研究では、ゼブラフィッシュの心臓や哺乳類の指を含む他の固体組織の再生におけるARFの役割の調査を拡張します。極低温後の心臓再生を使用して、大規模な心筋梗塞を模倣しました。ARF遺伝子発現は、心臓再生プロセス中に上方制御され、形態学的回復の速度が遅くなりました。ARFは、心外筋細胞、血管新生、および内皮間葉系遷移に特異的に影響を与えますが、心外膜の増殖には影響しません。これは、再生の文脈では、ARFが脱分化を受けている細胞で特異的に発現していることを示唆しています。ARFを哺乳類系におけるエピモルフィック再生の抑制因子として調査するために、ARFの存在がマウス桁の再生に寛容であるかどうかもテストしましたが、ARFの不在だけでは桁の復元を大幅に変えるには不十分であることがわかりました。これらの発見は、ARFが上眼的再生を抑制するという追加の証拠を提供しますが、ARFのみの変調は再生を可能にするには不十分であることを示唆しています。

The Alternative Reading Frame (ARF) protein is a tumor suppressor encoded by the Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 2A gene in mammals but not lower regenerative vertebrates, and has been previously implicated as a context-sensitive suppressor of regeneration in murine skeletal muscle and humanized ARF-expressing zebrafish fins. This study extends our investigation of the role of ARF in the regeneration of other solid tissues, including the zebrafish heart and the mammalian digit. Heart regeneration after cryoinjury was used to mimic massive myocardial infarction. ARF gene expression was upregulated during the cardiac regenerative process and slowed the rate of morphological recovery. ARF specifically impacts cardiomyocytes, neovascularization, and the endothelial-mesenchymal transition, while not affecting epicardial proliferation. This suggests that in the context of regeneration, ARF is specifically expressed in cells undergoing dedifferentiation. To investigate ARF as a suppressor of epimorphic regeneration in mammalian systems, we also tested whether the absence of ARF was permissive for murine digit regeneration, but found that ARF absence alone was insufficient to significantly alter digit restoration. These findings provide additional evidence that ARF suppresses epimorphic regeneration, but suggests that modulation of ARF alone is insufficient to permit regeneration.