パンゴリンは、コロナウイルス感染時に自然免疫防御を開始する細胞質RNAセンサーであるIFIH1/MDA5を欠いています

人獣共通感染症は、人間の健康に対する差し迫った脅威です。パンゴリンは最近、コロナウイルスのキャリアおよび中間宿主として特定されました。以前の研究では、コロナウイルスによる感染は、ヘリカーゼCドメイン1（IFIH1）でインターフェロン誘発されたウイルスRNAの感覚により、MDA5とも呼ばれる自然免疫応答を活性化することが示されています。ここでは、3種のパンゴリンにおけるRNAセンサー遺伝子の比較ゲノミクス研究を実施しました。DDX58/RIG-Iは、細胞質ウイルスRNAおよびToll様受容体（TLR）3、7、および8のセンサーであり、エンドソームにRNAを結合し、パンゴリンに保存されています。対照的に、IFIH1は細胞内二本鎖RNAのセンサーであり、パンゴリンの変異によって不活性化されています。同様に、Z-DNAとZ-RNAの両方を感知するZ-DNA結合タンパク質（ZBP1）は、パンゴリンの進化中に失われました。これらの結果は、ウイルスに対する自然免疫応答が、パンゴリンと人間を含む他の哺乳類の間で大きく異なることを示唆しています。IFIH1とZBP1の喪失は、炎症誘発性の損傷を宿主組織の損傷を減らすことにより進化的優位性を提供し、それによってパンゴリンのウイルス感染の耐性への耐性からの切り替えに貢献したという仮説を立てました。

Zoonotic infections are an imminent threat to human health. Pangolins were recently identified as carriers and intermediate hosts of coronaviruses. Previous research has shown that infection with coronaviruses activates an innate immune response upon sensing of viral RNA by interferon-induced with helicase C domain 1 (IFIH1), also known as MDA5. Here, we performed a comparative genomics study of RNA sensor genes in three species of pangolins. DDX58/RIG-I, a sensor of cytoplasmic viral RNA and toll-like receptors (TLR) 3, 7, and 8, which bind RNA in endosomes, are conserved in pangolins. By contrast, IFIH1 a sensor of intracellular double-stranded RNA, has been inactivated by mutations in pangolins. Likewise, Z-DNA-binding protein (ZBP1), which senses both Z-DNA and Z-RNA, has been lost during the evolution of pangolins. These results suggest that the innate immune response to viruses differs significantly between pangolins and other mammals, including humans. We put forward the hypothesis that loss of IFIH1 and ZBP1 provided an evolutionary advantage by reducing inflammation-induced damage to host tissues and thereby contributed to a switch from resistance to tolerance of viral infections in pangolins.