炭水化物応答元素結合タンパク質は、糖尿病性腎症におけるmTOR複合体1を介して脂質代謝を調節します

腎脂質代謝の障害によって引き起こされる脂質沈着は、糖尿病性腎症（DN）に関与しています。炭水化物応答元素結合タンパク質（CHREBP）は、高グルコース誘発細胞脂肪合成の重要な転写因子です。現在、糖尿病腎臓における脂肪代謝に関するChREBPの調節とメカニズムはまだ不明です。この研究では、CHREBPの欠如が腎障害、酸化ストレス、脂質沈着、脂肪酸シンターゼ（FASN）、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）およびチオレドキシンインタラクチングタンパク質（TXNIP）発現、および発現を有意に改善することを示しました。糖尿病腎臓におけるラパマイシン複合体1（MTORC1）の哺乳類標的の活性。一方、CHREBP欠乏は、糖尿病腎臓のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-α（PPARα）、カルニチンパルミトイルトランスフェーザー1A（CPT1A）およびアシルコエンザイムAオキシダーゼ1（ACOX1）の発現を上方制御しました。in vitroでは、CHREBPのノックダウンは、脂質沈着、MTORC1活性化、およびFASNおよびACCの発現、HK-2細胞および高グルコース（Hg）条件下でのPPARα、CPT1A、およびACOX1発現の増加を増加させました。さらに、HK-2細胞におけるMTORC1の特異的阻害剤であるラパマイシンによって、Hg誘発性脂質沈着、FASNおよびACCの発現の増加、およびPPARα、CPT1A、およびACOX1の発現の減少が逆転しました。これらの結果は、CHREBP欠乏がMTORC1活性を阻害することにより糖尿病に関連する腎脂質蓄積を緩和し、CHREBPの減少がDNを治療する潜在的な治療戦略であることを示唆していることを示しています。

Lipid deposition caused by the disorder of renal lipid metabolism is involved in diabetic nephropathy (DN). Carbohydrate response element-binding protein (ChREBP) is a key transcription factor in high glucose-induced cellular fat synthesis. At present, the regulation and mechanism of ChREBP on fat metabolism in diabetic kidneys are still unclear. In this study, we showed that lack of ChREBP significantly improved renal injury, inhibited oxidative stress, lipid deposition, fatty acid synthase (FASN), acetyl-CoA carboxylase (ACC) and thioredoxin-interacting protein (TXNIP) expression, as well as the activity of mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) in diabetic kidneys. Meanwhile, ChREBP deficiency upregulated the expression of peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPARα), carnitine palmitoyltransferaser 1A (CPT1A) and acyl-coenzyme A oxidase 1 (ACOX1) in diabetic kidneys. In vitro, knockdown of ChREBP attenuated lipid deposition, mTORC1 activation, and expression of FASN and ACC, increased PPARα, CPT1A, and ACOX1 expression in HK-2 cells and podocytes under high glucose (HG) conditions. Moreover, HG-induced lipid deposition, increased expression of FASN and ACC and decreased expression of PPARα, CPT1A, and ACOX1 were reversed by rapamycin, a specific inhibitor of mTORC1, in HK-2 cells. These results indicate that ChREBP deficiency alleviates diabetes-associated renal lipid accumulation by inhibiting mTORC1 activity and suggest that reduction of ChREBP is a potential therapeutic strategy to treat DN.