IGFBP5は、非アルコール性脂肪肝疾患のAMPK経路を活性化することにより、脂質代謝とインスリン感受性を調節します

目的：過度の肝脂肪沈着を特徴とする非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）は、世界中の公衆衛生問題の増加です。インスリン抵抗性は、NAFLD進行における極めて重要な要因です。研究では、IGFBP5がインスリン感受性に関連していることがわかっています。それにもかかわらず、NAFLDにおけるIGFBP5の役割は不明のままです。 材料と方法：NAFLDモデルは、それぞれHepG2細胞を遊離脂肪酸（FFA）で処理し、それぞれ高脂肪食（HFD）でマウスを摂食することにより、in vitroおよびin vivoで確立されました。次に、これらのモデルでIGFBP5発現を分析しました。脂質脂肪発生、脂肪酸β酸化、およびインスリン抵抗性に対するIGFBP5の効果とメカニズムは、IGFBP5の過剰発現後に調査されました。さらに、AMPK阻害剤化合物Cを使用して、HEPG2細胞を処理して、AMPK経路の活性化を介してIGFBP5が機能したかどうかを確認しました。 重要な調査結果：IGFBP5の発現は、両方のNAFLDモデルで減少しました。IGFBP5の過剰発現は、脂質発生関連タンパク質（SREBP-1C、FAS、およびACC1）のレベルを低下させ、脂肪酸β酸化関連遺伝子（PPARα、CPT1AおよびACOX1）の発現の上昇、細胞内脂質液滴を減少させ、グルコース腫瘍および活性化患者/AKTを促進しました。IGFBP5ベクターの投与により、HFD処理マウスの体重が減少し、肝臓の損傷が緩和されました。対照的に、化合物Cは、細胞モデルに対するIGFBP5の過剰発現の影響を廃止しました。 重要性：IGFBP5は、AMPK経路を活性化することにより、NAFLD発生における肝脂質の蓄積とインスリン抵抗性を抑制しました。この研究は、IGFBP5がNAFLDの新しい治療薬である可能性があることを示しています。

AIMS: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) characterized by excessive hepatic fat deposition is an increasing public health issue worldwide. Insulin resistance is a pivotal factor in NAFLD progression. Studies have found that IGFBP5 was related to insulin sensitivity. Nevertheless, the role of IGFBP5 in NAFLD remains unclear. MATERIALS AND METHODS: NAFLD models were established in vitro and in vivo by treating HepG2 cells with free fatty acids (FFA) and feeding mice with high-fat diet (HFD), respectively. IGFBP5 expression was then analyzed in these models. The effects and mechanism of IGFBP5 on lipid lipogenesis, fatty acid β-oxidation, and insulin resistance were investigated following IGFBP5 overexpression. Additionally, AMPK inhibitor compound C was used to treat HepG2 cells to confirm whether IGFBP5 functioned via activating AMPK pathway. KEY FINDINGS: IGFBP5 expression was decreased in both NAFLD models. IGFBP5 overexpression reduced levels of lipogenesis-associated proteins (SREBP-1c, FAS and ACC1), elevated expression of fatty acid β-oxidation-related genes (PPARα, CPT1A and ACOX1), decreased intracellular lipid droplets, promoted glucose uptake and glycogenesis, and activated IRS1/Akt and AMPK pathways. Administration of IGFBP5 vectors also decreased body weight and relieved liver damage in HFD-treated mice. In contrast, compound C abrogated the influences of IGFBP5 overexpression on cell models. SIGNIFICANCE: IGFBP5 dampened hepatic lipid accumulation and insulin resistance in NAFLD development via activating AMPK pathway. This study indicates that IGFBP5 may be a novel therapeutic agent for NAFLD.