鉄の恒常性における骨形成タンパク質

骨形態形成タンパク質（BMP） - スマドシグナル伝達経路は、全身性鉄の恒常性を支配するマスターホルモンであるヘプシジンの調節において中心的な役割を果たします。ヘプシジンは肝臓によって産生され、鉄輸出輸出水に作用して、食事からの鉄の吸収とボディストアからの鉄の吸収を制御するため、赤血球産生に適切な鉄を提供しながら、過剰な鉄の毒性効果を制限します。肝臓内皮細胞によって産生されるBMP6およびBMP2リガンドは、BMP受容体と肝細胞上のCoreceptor Hemojuvelin（HJV）に結合し、Hepcidin転写を直接上方制御するSMAD1/5/8シグナル伝達を活性化します。鉄、赤血球駆動駆動、炎症などのヘプシジン産生に影響を与えるほとんどの主要なシグナルは、ヘプシジン転写を調節するためにBMP-SMAD経路と交差しています。BMPリガンド、BMP受容体、HJV、SMAD、またはBMP-SMAD経路を調節する他のタンパク質の突然変異または不活性化は、ヘプシジン調節不全を引き起こし、鉄に関連した障害を引き起こします。BMP-SMAD経路の薬理学的モジュレーターは、ヘプシジンの発現を調節し、鉄関連障害を治療するために、臨床前モデルで有効性を示しています。このレビューでは、全身性鉄の恒常性を制御するためにヘプシジンを調節する際のBMPスマド経路の役割に関する最近の洞察について説明します。

The bone morphogenetic protein (BMP)-SMAD signaling pathway plays a central role in regulating hepcidin, which is the master hormone governing systemic iron homeostasis. Hepcidin is produced by the liver and acts on the iron exporter ferroportin to control iron absorption from the diet and iron release from body stores, thereby providing adequate iron for red blood cell production, while limiting the toxic effects of excess iron. BMP6 and BMP2 ligands produced by liver endothelial cells bind to BMP receptors and the coreceptor hemojuvelin (HJV) on hepatocytes to activate SMAD1/5/8 signaling, which directly upregulates hepcidin transcription. Most major signals that influence hepcidin production, including iron, erythropoietic drive, and inflammation, intersect with the BMP-SMAD pathway to regulate hepcidin transcription. Mutation or inactivation of BMP ligands, BMP receptors, HJV, SMADs or other proteins that modulate the BMP-SMAD pathway result in hepcidin dysregulation, leading to iron-related disorders, such as hemochromatosis and iron refractory iron deficiency anemia. Pharmacologic modulators of the BMP-SMAD pathway have shown efficacy in pre-clinical models to regulate hepcidin expression and treat iron-related disorders. This review will discuss recent insights into the role of the BMP-SMAD pathway in regulating hepcidin to control systemic iron homeostasis.