骨粗鬆症の脆弱性骨折を防ぐためのデノスマブ、ラロキシフェン、ロモソスマブおよびテリパラチド：系統的レビューと経済評価

背景：脆弱性骨折は、通常、骨折をもたらさない機械的な力に起因する骨折です。 目的：目的は、非ビスホスホネートの臨床的有効性、安全性、費用対効果を評価することでした{Denosumab [Prolia®;Amgen Inc.、サウザンドオークス、カリフォルニア州、米国]、ラロキシフェン[evista®;Daiichi Sankyo Company、Ltd、Tokyo、Japan]、Romosozumab [Evenity®;Union Chimique Belge（UCB）S.A。（Brussels、Belgium）およびAmgen Inc.]およびTeriparatide [Forsteo®;Eli Lilly and Company、Indianapolis、IN、IN、USA]}、互いに、脆弱性骨折の予防のために、互いにビスホスホネートまたは治療なしではないか。 データソース：臨床効果レビューのために、9つの電子データベース（Medline、Embase、およびWorld Health Organization International Clinical Trials Registry Platformを含む）が2018年7月まで検索されました。 レビュー方法：骨折と大腿骨頸部骨密度の系統的レビューとネットワークメタ分析が実施されました。公開された経済分析のレビューが実施され、以前にビスホスホネートの評価に使用されていたモデルが適応されました。離散イベントシミュレーションを使用して、異種特性を持つ患者のシミュレートされたコホートの生涯コストと品質調整寿命を推定しました。これは、非ビスホスホネート治療、治療なしの戦略、および以前に評価された5つのビスホスホネート治療について行われました。このモデルには、系統的レビューおよびネットワークメタ分析からの有効性の証拠が入力されました。他のすべてのパラメーターは、公開されたソースから推定されました。NHSと個人の社会サービスの観点が取られ、費用と福利厚生は年間3.5％で割引されました。骨折リスクは、Qfracture®（Qfracture-2012 Open Source Revision 38、Clinrisk Ltd、Leeds、UK）およびFRAX®（Webバージョン3.9、シェフィールド大学、シェフィールド、英国）ツールを使用した患者特性から推定されました。骨折リスクと漸進的な正味の金銭的利益との関係は、ノンパラメトリック回帰を使用して推定されました。確率的感度分析とシナリオ分析を使用して、不確実性を評価しました。 結果：非ビスホスホン酸塩の52のランダム化比較試験が臨床効果系統的レビューに含まれ、ビスホスホネートの追加の51のランダム化比較試験がネットワークメタ分析に含まれていました。すべての治療は、治療と骨折の種類に応じて、椎骨、非脊椎、および股関節骨折のプラセボと比較して有益な効果をもたらし、ハザード比は0.23から0.94まで変化しました。椎骨骨折への影響と骨ミネラル密度の変化率は、すべての治療で統計的に有意でした。深刻な有害事象の割合は、試験によって異なり（0〜33％）、ほとんどのグループ間の違いは、プラセボ/積極的な治療、非ビスホスホネート、またはビスホスホネートとの比較について統計的に有意ではありませんでした。増分費用対効果の比率は、骨折リスク評価に適格な人口で予想されるQFRACTUREおよびFRAXスコアの範囲間の治療なしで、すべての非ビスホスホン酸塩介入で品質調整された寿命あたり20,000ポンドでした。デノスマブの増分費用対効果比は、非常に高いレベルのリスクまたは特定の特性を持つ高リスク患者の品質調整された寿命あたり30,000ポンドを下回る可能性があります。ラロキシフェンは、ほとんどのリスクカテゴリで治療なし（品質調整された寿命が少ない）によって支配されていました。 制限：非常にリスクの高い患者では、増分費用対効果の比率が不確実です。 結論：非ビスホスホン酸塩は脆弱性の骨折を防ぐのに効果的ですが、増分費用対効果比は一般に、品質調整された寿命あたり20,000〜30,000ポンドの一般的に適用されるしきい値よりも大きくなります。 研究登録：この研究はProspero CRD42018107651として登録されています。 資金：このプロジェクトは、国立健康研究所（NIHR）の健康技術評価プログラムによって資金提供され、健康技術評価に完全に掲載されます。Vol。24、No。29。さらなるプロジェクト情報については、NIHR Journals Library Webサイトを参照してください。

BACKGROUND: Fragility fractures are fractures that result from mechanical forces that would not ordinarily result in fracture. OBJECTIVES: The objectives were to evaluate the clinical effectiveness, safety and cost-effectiveness of non-bisphosphonates {denosumab [Prolia®; Amgen Inc., Thousand Oaks, CA, USA], raloxifene [Evista®; Daiichi Sankyo Company, Ltd, Tokyo, Japan], romosozumab [Evenity®; Union Chimique Belge (UCB) S.A. (Brussels, Belgium) and Amgen Inc.] and teriparatide [Forsteo®; Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA]}, compared with each other, bisphosphonates or no treatment, for the prevention of fragility fracture. DATA SOURCES: For the clinical effectiveness review, nine electronic databases (including MEDLINE, EMBASE and the World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform) were searched up to July 2018. REVIEW METHODS: A systematic review and network meta-analysis of fracture and femoral neck bone mineral density were conducted. A review of published economic analyses was undertaken and a model previously used to evaluate bisphosphonates was adapted. Discrete event simulation was used to estimate lifetime costs and quality-adjusted life-years for a simulated cohort of patients with heterogeneous characteristics. This was done for each non-bisphosphonate treatment, a strategy of no treatment, and the five bisphosphonate treatments previously evaluated. The model was populated with effectiveness evidence from the systematic review and network meta-analysis. All other parameters were estimated from published sources. An NHS and Personal Social Services perspective was taken, and costs and benefits were discounted at 3.5% per annum. Fracture risk was estimated from patient characteristics using the QFracture® (QFracture-2012 open source revision 38, Clinrisk Ltd, Leeds, UK) and FRAX® (web version 3.9, University of Sheffield, Sheffield, UK) tools. The relationship between fracture risk and incremental net monetary benefit was estimated using non-parametric regression. A probabilistic sensitivity analysis and scenario analyses were used to assess uncertainty. RESULTS: Fifty-two randomised controlled trials of non-bisphosphonates were included in the clinical effectiveness systematic review and an additional 51 randomised controlled trials of bisphosphonates were included in the network meta-analysis. All treatments had beneficial effects compared with placebo for vertebral, non-vertebral and hip fractures, with hazard ratios varying from 0.23 to 0.94, depending on treatment and fracture type. The effects on vertebral fractures and the percentage change in bone mineral density were statistically significant for all treatments. The rate of serious adverse events varied across trials (0-33%), with most between-group differences not being statistically significant for comparisons with placebo/no active treatment, non-bisphosphonates or bisphosphonates. The incremental cost-effectiveness ratios were > £20,000 per quality-adjusted life-year for all non-bisphosphonate interventions compared with no treatment across the range of QFracture and FRAX scores expected in the population eligible for fracture risk assessment. The incremental cost-effectiveness ratio for denosumab may fall below £30,000 per quality-adjusted life-year at very high levels of risk or for high-risk patients with specific characteristics. Raloxifene was dominated by no treatment (resulted in fewer quality-adjusted life-years) in most risk categories. LIMITATIONS: The incremental cost-effectiveness ratios are uncertain for very high-risk patients. CONCLUSIONS: Non-bisphosphonates are effective in preventing fragility fractures, but the incremental cost-effectiveness ratios are generally greater than the commonly applied threshold of £20,000-30,000 per quality-adjusted life-year. STUDY REGISTRATION: This study is registered as PROSPERO CRD42018107651. FUNDING: This project was funded by the National Institute for Health Research (NIHR) Health Technology Assessment programme and will be published in full in Health Technology Assessment; Vol. 24, No. 29. See the NIHR Journals Library website for further project information.