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N-アセチル - ガラクトサミン（GALNAC）結合は、治療的オリゴヌクレオチドの肝臓の特異性を高めます。ここでは、Triantennaryデザインと比較して、活動と安定性が改善された新しいデザインについて報告します。汎用性の高い一価セリノール型結合戦略を適用しました。最初に、1〜4のシリアルセリノール結合GALNACユニットを、小さな干渉RNA（siRNA）分子の末端位置に共役しました。一次肝細胞では、5 'のアンチセンスガルナックコンジュゲートは非アクティブでしたが、3'アンチセンスと3 'または5'のコンジュゲートは、単一Galnacユニットの低い活性を示し、2〜4のシリアルガルナックコンジュゲートはすべて等しく強力でした。マウスでは、2〜4のシリアルガルナックユニットを備えた5 'センスコンジュゲートはすべて、Triantennary Galnac Control（1 mg/kg）と同じくらい強力でした。第二に、2つのシリアル5 'センス結合GALNACユニット間の間隔の増加は、in vitro活性に影響しませんでした。最後に、2つの単一のGALNACユニットが感覚ストランドの反対側に配置されました。マウスのこの新規コンジュゲートの単回投与（0.3 mg/kg）は、7日目に血清標的タンパク質レベルの3倍の減少を示し、27日目に4倍低い血清レベルを示しました。同じsiRNAの。改善されたトリトソームの安定性（液体クロマトグラフィマス分光法[LC-MS分析による）により、新規Galnac共役の活動の増加と作用時間を少なくとも部分的に説明できます。
N-アセチル - ガラクトサミン（GALNAC）結合は、治療的オリゴヌクレオチドの肝臓の特異性を高めます。ここでは、Triantennaryデザインと比較して、活動と安定性が改善された新しいデザインについて報告します。汎用性の高い一価セリノール型結合戦略を適用しました。最初に、1〜4のシリアルセリノール結合GALNACユニットを、小さな干渉RNA（siRNA）分子の末端位置に共役しました。一次肝細胞では、5 'のアンチセンスガルナックコンジュゲートは非アクティブでしたが、3'アンチセンスと3 'または5'のコンジュゲートは、単一Galnacユニットの低い活性を示し、2〜4のシリアルガルナックコンジュゲートはすべて等しく強力でした。マウスでは、2〜4のシリアルガルナックユニットを備えた5 'センスコンジュゲートはすべて、Triantennary Galnac Control（1 mg/kg）と同じくらい強力でした。第二に、2つのシリアル5 'センス結合GALNACユニット間の間隔の増加は、in vitro活性に影響しませんでした。最後に、2つの単一のGALNACユニットが感覚ストランドの反対側に配置されました。マウスのこの新規コンジュゲートの単回投与（0.3 mg/kg）は、7日目に血清標的タンパク質レベルの3倍の減少を示し、27日目に4倍低い血清レベルを示しました。同じsiRNAの。改善されたトリトソームの安定性（液体クロマトグラフィマス分光法[LC-MS分析による）により、新規Galnac共役の活動の増加と作用時間を少なくとも部分的に説明できます。
N-acetyl-galactosamine (GalNAc) conjugation enhances liver specificity for therapeutic oligonucleotides. Here we report on a novel design with improved activity and stability compared with a triantennary design. We applied a versatile monovalent serinol-GalNAc conjugation strategy. First, 1-4 serial serinol-linked GalNAc units were conjugated to terminal positions of small interfering RNA (siRNA) molecules. In primary hepatocytes, 5' antisense GalNAc conjugates were inactive, whereas 3' antisense and 3' or 5' sense conjugates displayed low activity for single GalNAc units, while 2-4 serial GalNAc conjugates were all equally potent. In mice, 5' sense conjugates with 2-4 serial GalNAc units were all as potent as a triantennary GalNAc control (1 mg/kg). Second, increased spacing between two serial 5' sense-conjugated GalNAc units did not affect in vitro activity. Finally, two single GalNAc units were positioned at opposite ends of the sense strand. A single dose (0.3 mg/kg) of this novel conjugate in mice showed a 3-fold reduction of serum target protein level at day 7 and 4-fold lower serum level at day 27, relative to an equimolar dose of a triantennary GalNAc conjugate of the same siRNA. Improved tritosome stability (by liquid chromatography-mass spectrometry [LC-MS] analysis) can at least partially explain the increased activity and duration of action for the novel GalNAc conjugate.
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