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目的：Taletrectinib（DS-6051B/AB-106）は、ROS1およびNTRKの経口、チロシンキナーゼ阻害剤であり、ROS1 G2032R溶媒フロント変異に対する強力な前臨床活性を備えています。Taletrectinibの人間が初めての米国フェーズIの結果を報告します。 患者と方法：腫瘍誘発性疼痛を伴う神経内分泌腫瘍のある18歳以上の患者、またはROS1/NTRKの再配置を抱える腫瘍が適格でした。加速滴定に続いて、修正された連続再評価法と過剰摂取制御によるエスカレーションが使用されました（1日1回、または1日2回400 mg）。主な目的は、安全性/忍容性、およびMTDの決定でした。二次目標は、食物効果の薬物動態と抗腫瘍活性でした。 結果：合計46人の患者が登録されました。定常状態のピーク濃度（C max）および曝露（AUC0-8）は、50 mgから800 mgに1日1回の用量に依存して投与量を増加させました。低脂肪式/断食状態間のAUC0-24の幾何平均の比率は123％（90％信頼区間、104％-149％）でした。用量制限毒性（グレード3トランスアミナーゼの増加）は、2人の患者（1日1回の投与量1,200 mg）で発生しました。MTDは1日1回800 mgでした。最も一般的な治療関連の有害事象は、吐き気（47.8％）、下痢（43.5％）、嘔吐（32.6％）でした。800 mgの1日用量コホートでは、痛みスコアの減少が観察されました。確認された客観的反応率は、RECIST評価可能なCrizotinib-Refractory ROS1+ NSCLCを有する6人の患者のうち33.3％でした。TPM3-NTRK1の1人の患者は、データカットオフ時の27か月の部分的な反応を確認した甲状腺癌を分化しました。カボザンチニブ感受性ROS1 L2086Fを後天性のタレトリクチン耐性変異として特定しました。 結論：Taletrectinibは、毎日800 mgのMTDで管理可能な毒性を持っています。予備的な有効性は、Crizotinib-Refractory ROS1+ NSCLC患者で観察されました。
目的：Taletrectinib（DS-6051B/AB-106）は、ROS1およびNTRKの経口、チロシンキナーゼ阻害剤であり、ROS1 G2032R溶媒フロント変異に対する強力な前臨床活性を備えています。Taletrectinibの人間が初めての米国フェーズIの結果を報告します。 患者と方法：腫瘍誘発性疼痛を伴う神経内分泌腫瘍のある18歳以上の患者、またはROS1/NTRKの再配置を抱える腫瘍が適格でした。加速滴定に続いて、修正された連続再評価法と過剰摂取制御によるエスカレーションが使用されました（1日1回、または1日2回400 mg）。主な目的は、安全性/忍容性、およびMTDの決定でした。二次目標は、食物効果の薬物動態と抗腫瘍活性でした。 結果：合計46人の患者が登録されました。定常状態のピーク濃度（C max）および曝露（AUC0-8）は、50 mgから800 mgに1日1回の用量に依存して投与量を増加させました。低脂肪式/断食状態間のAUC0-24の幾何平均の比率は123％（90％信頼区間、104％-149％）でした。用量制限毒性（グレード3トランスアミナーゼの増加）は、2人の患者（1日1回の投与量1,200 mg）で発生しました。MTDは1日1回800 mgでした。最も一般的な治療関連の有害事象は、吐き気（47.8％）、下痢（43.5％）、嘔吐（32.6％）でした。800 mgの1日用量コホートでは、痛みスコアの減少が観察されました。確認された客観的反応率は、RECIST評価可能なCrizotinib-Refractory ROS1+ NSCLCを有する6人の患者のうち33.3％でした。TPM3-NTRK1の1人の患者は、データカットオフ時の27か月の部分的な反応を確認した甲状腺癌を分化しました。カボザンチニブ感受性ROS1 L2086Fを後天性のタレトリクチン耐性変異として特定しました。 結論：Taletrectinibは、毎日800 mgのMTDで管理可能な毒性を持っています。予備的な有効性は、Crizotinib-Refractory ROS1+ NSCLC患者で観察されました。
PURPOSE: Taletrectinib (DS-6051b/AB-106) is an oral, tyrosine kinase inhibitor of ROS1 and NTRK with potent preclinical activity against ROS1 G2032R solvent-front mutation among others. We report the first-in-human U.S. phase I results of taletrectinib. PATIENTS AND METHODS: Patients ≥18 years old with neuroendocrine tumors, with tumor-induced pain, or tumors harboring ROS1/NTRK rearrangements were eligible. Accelerated titration followed by modified continuous reassessment method and escalation with overdose control was used (50-1,200 mg once daily or 400 mg twice daily). Primary objectives were safety/tolerability, and MTD determination. Secondary objectives were food-effect pharmacokinetics and antitumor activity. RESULTS: A total of 46 patients were enrolled. Steady-state peak concentration (C max) and exposure (AUC0-8) increased dose dependently from 50-mg to 800-mg once-daily doses. The ratio of the geometric mean of AUC0-24 between low-fat-diet-fed/fasted state was 123% (90% confidence interval, 104%-149%). Dose-limiting toxicities (grade 3 transaminases increase) occurred in two patients (1,200-mg once-daily dose). MTD was 800 mg once daily. Most common treatment-related adverse events were nausea (47.8%), diarrhea (43.5%), and vomiting (32.6%). Pain score reductions were observed in the 800-mg once-daily dose cohort. Confirmed objective response rate was 33.3% among the six patients with RECIST-evaluable crizotinib-refractory ROS1+ NSCLC. One patient with TPM3-NTRK1 differentiated thyroid cancer achieving a confirmed partial response of 27 months at data cutoff. We identified a cabozantinib-sensitive ROS1 L2086F as an acquired taletrectinib-resistance mutation. CONCLUSIONS: Taletrectinib has manageable toxicities at the MTD of 800 mg daily. Preliminary efficacy was observed in patients with crizotinib-refractory ROS1+ NSCLC.
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