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人獣共通の貯留層からの新たに再装うIAVサブタイプは、現在のワクチンと抗ウイルス療法にあまり反応しません。IAV感染をより適切に制御するための新しい抗ウイルス薬の開発には満たされていないニーズがあります。ウイルス複製に不可欠な細胞因子は、抗ウイルス療法の新しい分子標的として求められてきました。最近の研究では、Janus Kinase（Jak）、Jak1、およびJak2がIAV複製に重要な役割を果たすことが示されています。Leflunomideは、主に関節リウマチ（RA）の治療に使用される抗炎症薬です。以前の研究は、レフルノミドの活性代謝物であるA77 1726がJAK1とJAK3の活性を阻害することを示唆しています。現在の研究の目的は、A77 1726がIAV感染を制御するJAK阻害剤として機能できるかどうかを判断することを目指しています。ここでは、A77 1726が3つの細胞タイプ（鶏胚性線維芽細胞、A549、およびMDCK）における3つのIAVサブタイプ（H5N1、H1N1、H9N2）の複製を阻害したことを報告します。A77 1726は、JAK1、JAK2、およびSTAT3チロシンのリン酸化を阻害しました。同様の観察結果は、JAK特異的阻害剤であるルキソリチニブ（RUX）で行われました。JAK2の過剰発現により、H5N1ウイルスの複製が促進され、A77 1726の抗ウイルス活性が低下しました。Leflunomideは、IAV感染マウスの肺のウイルスの複製を阻害し、体重減少を軽減し、生存率を延長しました。私たちの研究は、A77 1726がJAK2活性を阻害する能力を初めて示し、JAK活性の阻害がその抗ウイルス活性に寄与することを示唆しています。
人獣共通の貯留層からの新たに再装うIAVサブタイプは、現在のワクチンと抗ウイルス療法にあまり反応しません。IAV感染をより適切に制御するための新しい抗ウイルス薬の開発には満たされていないニーズがあります。ウイルス複製に不可欠な細胞因子は、抗ウイルス療法の新しい分子標的として求められてきました。最近の研究では、Janus Kinase（Jak）、Jak1、およびJak2がIAV複製に重要な役割を果たすことが示されています。Leflunomideは、主に関節リウマチ（RA）の治療に使用される抗炎症薬です。以前の研究は、レフルノミドの活性代謝物であるA77 1726がJAK1とJAK3の活性を阻害することを示唆しています。現在の研究の目的は、A77 1726がIAV感染を制御するJAK阻害剤として機能できるかどうかを判断することを目指しています。ここでは、A77 1726が3つの細胞タイプ（鶏胚性線維芽細胞、A549、およびMDCK）における3つのIAVサブタイプ（H5N1、H1N1、H9N2）の複製を阻害したことを報告します。A77 1726は、JAK1、JAK2、およびSTAT3チロシンのリン酸化を阻害しました。同様の観察結果は、JAK特異的阻害剤であるルキソリチニブ（RUX）で行われました。JAK2の過剰発現により、H5N1ウイルスの複製が促進され、A77 1726の抗ウイルス活性が低下しました。Leflunomideは、IAV感染マウスの肺のウイルスの複製を阻害し、体重減少を軽減し、生存率を延長しました。私たちの研究は、A77 1726がJAK2活性を阻害する能力を初めて示し、JAK活性の阻害がその抗ウイルス活性に寄与することを示唆しています。
The newly reassorted IAV subtypes from zoonotic reservoirs respond poorly to current vaccines and antiviral therapy. There is an unmet need in developing novel antiviral drugs for better control of IAV infection. The cellular factors that are crucial for virus replication have been sought as novel molecular targets for antiviral therapy. Recent studies have shown that Janus kinases (JAK), JAK1, and JAK2, play an important role in IAV replication. Leflunomide is an anti-inflammatory drug primarily used for treating rheumatoid arthritis (RA). Prior studies suggest that A77 1726, the active metabolite of leflunomide, inhibits the activity of JAK1 and JAK3. Our current study aims to determine if A77 1726 can function as a JAK inhibitor to control IAV infection. Here, we report that A77 1726 inhibited the replication of three IAV subtypes（H5N1, H1N1, H9N2）in three cell types (chicken embryonic fibroblasts, A549, and MDCK). A77 1726 inhibited JAK1, JAK2, and STAT3 tyrosine phosphorylation. Similar observations were made with Ruxolitinib (Rux), a JAK-specific inhibitor. JAK2 overexpression enhanced H5N1 virus replication and compromised the antiviral activity of A77 1726. Leflunomide inhibited virus replication in the lungs of IAV-infected mice, alleviated their body weight loss, and prolonged their survival. Our study demonstrates for the first time the ability of A77 1726 to inhibit JAK2 activity and suggests that inhibition of JAK activity contributes to its antiviral activity.
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