げっ歯類動物の長期にわたる血糖コントロールと減量を伴う新規GLP-1/GIPデュアル受容体アゴニストの迅速な選択

背景：グルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP-1R）およびグルコース依存性のinsulinotropicポリペプチド受容体（GIPR）の共同アゴニストが、糖尿病と肥満を逆転させる治療選択肢として浮上しています。ここでは、新しく設計されたハイスループットGLP-1R細胞外ドメイン（ECD）ベースのシステムを介して、高い効力受容体に偏ったGLP-1Rアゴニストをスクリーニングし、in vitroおよびin vivo治療特性を実証しました。 方法：大きなファージディスプレイペプチドライブラリーからスクリーニングされた12の9-MERペプチド（XEL1-XEL12と呼ばれる）は、GIPのN末端（3-30）に融合して、XEL13-24と呼ばれる別の12個の融合ペプチドを生成しました。6つのリジン変化したXEL17を主要な配列として使用して、18の脂肪鎖修飾融合ペプチドをin vitro GLP-1R/GIPRベースの細胞アッセイを介してさらに評価しました。さらに、糖尿病のDB/DBマウスおよび食事誘発性肥満（DIO）ラットに対する選択された候補のin vivo効果の急性および長時間作用効果は両方とも慎重に評価されました。 結果：XEL17は、安定した細胞株のGLP-1R/GIPRでバランスの取れた活性化効力を示し、脂肪鎖修飾XEL17誘導体であるXEL32を評価するためにさらなる評価を実施しました。前臨床薬力学的に糖尿病DB/DBマウスをもたらすと、XEL32が優れたインスリノトロピックおよびグルコース低下活性を保持していることが実証されました。さらに、XEL32の長期にわたる抗糖尿病効果は、低血糖試験と複数の口腔耐性試験によっても証明されました。さらに、DIOラットにおけるXEL32の慢性治療は、体重コントロール、脂肪損失、食物摂取制御、ヘモグロビンA1C（HBA1C）の減少、およびグルコース耐性に優れた有益な効果を示しました。 結論：XEL32は、新規GLP-1/GIPデュアル受容体アゴニストとして、効率的な血糖コントロールと体重減少を供給する可能性があります。

BACKGROUND: Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) co-agonists have emerged as treatment options for reversing diabetes and obesity. Here, we screened the high potency receptor-biased GLP-1R agonists via a newly designed high-throughput GLP-1R extracellular domain (ECD)-based system and demonstrated its in vitro and in vivo therapeutic characters. METHODS: Twelve 9-mer peptides (named XEL1-XEL12) which were screened from a large phage-displayed peptide library were fused to the N-terminus of GIP (3-30) to generate another twelve fusion peptides, termed XEL13-24. Using the six lysine-altered XEL17 as leading sequences, eighteen fatty chain modified fusion peptides were further assessed via in vitro GLP-1R/GIPR-based cell assay. Moreover, the acute and long-acting in vivo effects of selected candidate on diabetic db/db mice and diet-induced obesity (DIO) rats were both carefully evaluated. RESULTS: XEL17 exhibited balanced activation potency on GLP-1R/GIPR in stable cell lines, and further assessment was performed to evaluate the XEL32, a fatty chain modified XEL17 derivative. Preclinical pharmacodynamic results in diabetic db/db mice demonstrated that XEL32 held outstanding insulinotropic and glucose-lowering activities. In addition, protracted antidiabetic effects of XEL32 were also proved by the hypoglycemic test and multiple oral glucose tolerance test. Furthermore, chronic treatment of XEL32 in DIO rats exhibited outstanding beneficial effects on body weight control, fat loss, food intake control, hemoglobin A1C (HbA1C) reduction as well as the glucose tolerance. CONCLUSIONS: XEL32, as a novel GLP-1/GIP dual receptor agonist, may supply efficient glycemic control and weight loss.