ミトコンドリアを標的としたパラコートとメトホルミンは、ROS産生を媒介して逆行性シグナル伝達の複数の経路を誘導します：用量依存的な現象

ミトコンドリアの電子輸送鎖は、反応性酸素種（ROS）の主要な供給源であり、ROSの標的でもあり、低酸素誘導因子（HIF）の安定化とAMPK経路の誘導における暗黙の役割を担っています。ここでは、カチオン性トリフェニルホスホニウム（TPP+）部分に共役してミトコンドリアマトリックスコンパートメントに選択的に標的にして、ミトコンドリア内のROSのROSの部位特異的発生をもたらす2つの剤のさまざまな用量、ミトパラカットとミトメトホルミンを使用しました。。これらの薬剤は、主に複合体Iに作用することにより、スーパーオキシド（O2• - ）産生を誘導します。RAW264.7マクロファージ、C2C12骨格筋細胞、およびHCT116腺癌細胞では、ミトコンドリア標的酸化物質がROSを誘導できることを示しています（O2• - およびH2O2）。テストされた3つの細胞株すべてで、ミトコンドリアを標的とした薬剤は膜電位を破壊し、カルシヌーリンとCN依存性の逆行性シグナル伝達経路を活性化しました。低酸素培養条件はまた、一時的に調節された方法でCNの活性化とHIF1αの活性化を誘発し、前者はより短い暴露時間に現れました。一緒に、我々の結果は、ミトコンドリア酸化剤誘発性逆行性シグナル伝達が膜電位の破壊とCa2+/CN経路の活性化によって駆動され、ROS誘導HIF1αまたはAMPK経路に依存しないことを示しています。

The mitochondrial electron transport chain is a major source of reactive oxygen species (ROS) and is also a target of ROS, with an implied role in the stabilization of hypoxia-inducible factor (HIF) and induction of the AMPK pathway. Here we used varying doses of two agents, Mito-Paraquat and Mito-Metformin, that have been conjugated to cationic triphenylphosphonium (TPP+) moiety to selectively target them to the mitochondrial matrix compartment, thereby resulting in the site-specific generation of ROS within mitochondria. These agents primarily induce superoxide (O2•-) production by acting on complex I. In Raw264.7 macrophages, C2C12 skeletal myocytes, and HCT116 adenocarcinoma cells, we show that mitochondria-targeted oxidants can induce ROS (O2•- and H2O2). In all three cell lines tested, the mitochondria-targeted agents disrupted membrane potential and activated calcineurin and the Cn-dependent retrograde signaling pathway. Hypoxic culture conditions also induced Cn activation and HIF1α activation in a temporally regulated manner, with the former appearing at shorter exposure times. Together, our results indicate that mitochondrial oxidant-induced retrograde signaling is driven by disruption of membrane potential and activation of Ca2+/Cn pathway and is independent of ROS-induced HIF1α or AMPK pathways.