副腎皮質癌癌患者におけるミトタンの個体群薬物動態および薬理学的分析：個別の投与に向けて

背景：ミトタンは、副腎皮質癌（ACC）の患者に対して唯一の承認された治療法です。ミトタンの薬物動態（PK）の変動性のより良い説明、およびミトタン治療の最適化と個別化は、患者にとって望ましいものです。 目的：この研究の目的は、ACC患者のミトタンのPKプロファイルを特徴付けて予測するために、ミトタンクリアランスに対する遺伝的変異の効果を調査するために、母集団PK（POPPK）モデルを開発することを目的としています。最終的に、ACC患者のミトタン線量の最適化と個別化を促進することを目指しました。 方法：ミトタン濃度と投与データは、Mitotaneを経口摂取し、オランダの副腎ネットワークに参加しているACC患者の医療記録から遡及的に収集されました。POPPKモデリング分析は、NonMem（バージョン7.4.1）を使用して実行されました。薬物酵素とトランスポーター、患者の人口統計情報、および臨床的特徴の遺伝子型が共変量として調査されました。その後、治療レジメンを最適化するためにシミュレーションが実行されました。 結果：48人の患者から収集されたミトタンのPKデータを最もよく説明した1次吸収と除去を伴う2コンパートメントモデル。除脂肪体重（LBW）およびCYP2C19*2（RS4244285）、SLCO1B3 699A> G（RS7311358）およびSLCO1B1 571T> C（RS4149057）の遺伝子型は、ミトン光線クリアランス（CL/F）に大きく影響することがわかりました。（CV％）CL/Fのランダムな個人間変動の67.0から43.0％。脂肪量（つまり、体重-LBW）は、中心分布体積に大きな影響を与えることがわかりました。シミュレーション結果は、開発されたモデルを使用した開始線量を決定することが、期間を短縮して治療目標に到達し、毒性のリスクを制限するという点で有益であることを示しました。14-20 mg/L以内にミトタン濃度を効果的に維持できるレジメンが確立されました。 結論：ACC患者における2つのコンパートメントPOPPKモデルの明確に特徴付けられたミトタンPKプロファイル。CYP2C19酵素とSLCO1B1およびSLCO1B3トランスポーターは、ミトタン処分で役割を果たす可能性があります。開発されたモデルは、ミトタン治療スケジュールを最適化し、ACC患者の初期用量を個別化するという点で有益です。これらの調査結果のさらなる検証はまだ必要です。

BACKGROUND: Mitotane is the only approved treatment for patients with adrenocortical carcinoma (ACC). A better explanation for the variability in the pharmacokinetics (PK) of mitotane, and the optimization and individualization of mitotane treatment, is desirable for patients. OBJECTIVES: This study aims to develop a population PK (PopPK) model to characterize and predict the PK profiles of mitotane in patients with ACC, as well as to explore the effect of genetic variation on mitotane clearance. Ultimately, we aimed to facilitate mitotane dose optimization and individualization for patients with ACC. METHODS: Mitotane concentration and dosing data were collected retrospectively from the medical records of patients with ACC taking mitotane orally and participating in the Dutch Adrenal Network. PopPK modelling analysis was performed using NONMEM (version 7.4.1). Genotypes of drug enzymes and transporters, patient demographic information, and clinical characteristics were investigated as covariates. Subsequently, simulations were performed for optimizing treatment regimens. RESULTS: A two-compartment model with first-order absorption and elimination best described the PK data of mitotane collected from 48 patients. Lean body weight (LBW) and genotypes of CYP2C19*2 (rs4244285), SLCO1B3 699A>G (rs7311358) and SLCO1B1 571T>C (rs4149057) were found to significantly affect mitotane clearance (CL/F), which decreased the coefficient of variation (CV%) of the random inter-individual variability of CL/F from 67.0 to 43.0%. Fat amount (i.e. body weight - LBW) was found to significantly affect the central distribution volume. Simulation results indicated that determining the starting dose using the developed model is beneficial in terms of shortening the period to reach the therapeutic target and limit the risk of toxicity. A regimen that can effectively maintain mitotane concentration within 14-20 mg/L was established. CONCLUSIONS: A two-compartment PopPK model well-characterized mitotane PK profiles in patients with ACC. The CYP2C19 enzyme and SLCO1B1 and SLCO1B3 transporters may play roles in mitotane disposition. The developed model is beneficial in terms of optimizing mitotane treatment schedules and individualizing the initial dose for patients with ACC. Further validation of these findings is still required.