シクロオキシゲナーゼと基質および非ステロイド性抗炎症薬と相互作用の構造的および化学的生物学

シクロオックスゲナーゼは、脂質シグナル伝達の重要な酵素です。彼らは、炎症、痛み、心血管疾患、癌の重要なメディエーターのプロスタグランジンの生産における最初のステップを実行し、それらは非ステロイド性抗炎症薬の分子標的であり、これらは最も古く、最も化学的に多様な薬物セットの1つです。知られています。シクロオキシゲナーゼは、アロステリックに調節された機能性ヘテロダイマーとして振る舞うホモダイマータンパク質は、複雑な運動挙動を示し、過酸化物依存性の活性化と自殺不活性化を受ける必要があります。それらの重要な生理学的および病態生理学的役割と医薬品産業側の強度の関心により、シクロオキシゲナーゼは膨大な一連の構造研究の焦点であり、基質または基質を伴う複雑な酵素の80を超える結晶構造の出版につながります。サイト指向の突然変異実験によって生成された豊富な機能データによってサポートされる阻害剤。このレビューでは、この豊富な構造的および機能的情報のレンズを介して、シクロオキシゲナーゼの化学生物学を探ります。シクロオキシゲナーゼの重要な構造的特徴を特定し、活性部位を局所結合ポケットに分解して構造間の比較を促進し、さまざまなリガンド（基質と阻害剤の両方）の結合モードの類似性と相違点を調査します。酵素と複合。全体を通して、可能な限り構造を機能と関数と相関させます。最後に、現在利用可能な構造データから学習できることとできないことを要約し、この分野に蓄積されている豊富な情報にもかかわらず、残っている重要な興味深い質問について議論します。

Cyclooxgenases are key enzymes of lipid signaling. They carry out the first step in the production of prostaglandins, important mediators of inflammation, pain, cardiovascular disease, and cancer, and they are the molecular targets for nonsteroidal anti-inflammatory drugs, which are among the oldest and most chemically diverse set of drugs known. Homodimeric proteins that behave as allosterically modulated, functional heterodimers, the cyclooxygenases exhibit complex kinetic behavior, requiring peroxide-dependent activation and undergoing suicide inactivation. Due to their important physiological and pathophysiological roles and keen interest on the part of the pharmaceutical industry, the cyclooxygenases have been the focus of a vast array of structural studies, leading to the publication of over 80 crystal structures of the enzymes in complex with substrates or inhibitors supported by a wealth of functional data generated by site-directed mutation experiments. In this review, we explore the chemical biology of the cyclooxygenases through the lens of this wealth of structural and functional information. We identify key structural features of the cyclooxygenases, break down their active site into regional binding pockets to facilitate comparisons between structures, and explore similarities and differences in the binding modes of the wide variety of ligands (both substrates and inhibitors) that have been characterized in complex with the enzymes. Throughout, we correlate structure with function whenever possible. Finally, we summarize what can and cannot be learned from the currently available structural data and discuss the critical intriguing questions that remain despite the wealth of information that has been amassed in this field.