ブルートンのチロシンキナーゼ阻害剤の皮膚毒性

ブルートンのチロシンキナーゼ（BTK）阻害剤の発生は、慢性リンパ球性白血病および他のB細胞悪性腫瘍の治療における大きなブレークスルーを表しています。第一世代の阻害剤イブルチニブは、B細胞受容体シグナル伝達経路で重要な役割を果たすTEC（小児期の過渡性赤血球芽球腫）ファミリーの非受容体チロシンキナーゼであるBTKへの共有結合性結合により機能します。また、表皮成長因子受容体（EGFR）、SRC、およびTECファミリーの他のキナーゼを含む（ただし、これらに限定されない）他のキナーゼの「オフターゲット」阻害を誘導します（Interleukin-2誘導性T細胞キナーゼ[ITK]、TEC、BMX）。皮膚毒性毒性はイブルチニブの最も一般的な毒性の1つですが、ほとんどの場合、軽度から中程度の強度であり、容易に管理しやすいです。それらの発生率は治療の最初の年に最も高く、時間の経過とともに減少します。さらに、イブルチニブ関連の皮膚皮膚副次的な有害事象は、BTKと他の「ターゲット外」キナーゼの両方への直接結合によって媒介されると仮定されています。打撲、化虫、および点状は、最も特徴的な皮膚科学的有害事象を表しています。皮膚感染症（単純ヘルペスやヘルペス帯状疱疹ウイルスの反応、および黄色ブドウ球菌の上皮炎、およびその他の種類の発疹などの日和見感染症）など、爪と髪の変化も一般的です。パニクリティ炎、口内炎を伴うアフタウス様潰瘍、好中球性皮膚症、末梢浮腫、および皮膚の亀裂も発生する可能性があります。次世代のBTK阻害剤であるアカラブチニブおよびザヌブルチニブは、BTK阻害を最適化し、代替キナーゼ（TEC、ITK、EGFR、SRCファミリーキナーゼ）の標的抑制を最小限に抑えるように設計されています。これらの薬物は最近、再発または耐衝撃性のマントル細胞リンパ腫のためにFDA承認されています。それらの毒性の全体的な発生率はより限られていると予想されていますが、アカルブルチニブとザヌブルチニブは、打撲傷、化化、パニクリ炎、ヒト・ヘルペスウイルス感染、細胞炎、皮膚発生など、前述のイブルチニブと類似したものと類似したものと類似したものと類似していると思われる一連の皮膚科学的毒性効果に関連しています。特に、両方の薬物は、治療を受けた患者の30％以上で皮膚出血イベントを誘発します。ただし、利用可能な皮膚科学データは依然としてかなり限られており、前向きに統合する必要があります。このレビュー記事は、第1世代および第2世代のBTK阻害剤で遭遇する可能性のある皮膚毒性の幅広いスペクトルを分析します。最後に、適切な治療に関する推奨事項と管理のための合成アルゴリズムも提案されています。

The development of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors represents a major breakthrough in the treatment of chronic lymphocytic leukemia and other B cell malignancies. The first-generation inhibitor ibrutinib works by covalent irreversible binding to BTK, a non-receptor tyrosine kinase of the TEC (transient erythroblastopenia of childhood) family that plays a critical role in the B-cell receptor signaling pathway. It also induces an 'off-target' inhibition of a range of other kinases including (but not limited to) epidermal growth factor receptor (EGFR), SRC, and other kinases of the TEC family (interleukin-2-inducible T-cell kinase [ITK], Tec, BMX). Dermatological toxicities are among the most common toxicities of ibrutinib, but remain of mild to moderate intensity in most cases and are readily manageable. Their incidence is highest during the first year of treatment and declines over time. In addition, it has been postulated that ibrutinib-related dermatologic adverse events are mediated by the direct binding to both BTK and other 'off-target' kinases. Bruising, ecchymoses, and petechiae represent the most characteristic dermatologic adverse events. Nail and hair changes are also common, as skin infections (opportunistic infections including herpes simplex and herpes zoster virus reactivations, and Staphylococcus aureus superinfection), folliculitis, and other types of rashes. Panniculitis, aphthous-like ulcerations with stomatitis, neutrophilic dermatosis, peripheral edema, and skin cracking can also occur. Next-generation BTK inhibitors, acalabrutinib and zanubrutinib, have been designed to optimize BTK inhibition and minimize off-target inhibition of alternative kinases (Tec, ITK, EGFR, SRC-family kinases). These drugs have been recently FDA-approved for relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Although the overall incidence of their toxicities is expected to be more limited, acalubrutinib and zanubrutinib are associated with a range of dermatologic toxic effects that appear to be similar to those previously described with ibrutinib, including bruising and ecchymoses, panniculitis, human herpesvirus infections, cellulitis, and skin rash. In particular, both drugs induce skin bleeding events in more than 30% of patients treated. However, the available dermatological data are still rather limited and will have to be consolidated prospectively. This review article analyses the wide spectrum of dermatological toxicities that can be encountered with first- and second-generation BTK inhibitors. Finally, recommendations for appropriate treatment as well as a synthesis algorithm for management are also proposed.