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細胞胆汁酸センサーとして、ファルネソイドX受容体（FXR）は、胆汁酸、脂質、グルコースの恒常性、および肝臓の保護の調節に関与しています。骨代謝に関して、FXRは骨形成と骨リモデリング経路の吸収の両方を介して骨代謝を積極的に調節します。イソオキサゾール部分を持つFXRアゴニストの一部は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療のために臨床試験を受けています。したがって、これまでに、FXRの活性化は、潜在的な治療標的としてFXRにかなりの関心をもたらします。N1-メチルベンジミダゾールと芳香族誘導体で橋渡しされたイソキサゾール部分を持つ一連の非ステロイド性FXRアゴニストを特定しました。彼らはFXRに親和性を示したが、カルシウムとリン酸恒常性の調節を伴い、胆汁酸によって活性化されるビタミンD受容体（VDR）に対する弱い親和性も示した。したがって、ターゲット外としてのVDRに対する活動のないFXRアゴニストの展開は、FXRリガンドの開発において重要です。Agonist特性をFXRに向けて増やすことに焦点を当てた努力により、19の発見が発見され、Nanomolarレベル（EC50 = 26.5±10.5 nM TR-FRETおよび0.8±0.2 nMルシフェラーゼ）およびFXRアゴニスチャズティスズとしての機能を活性化する19が発見されました。：VDR [IC50（VDR） / EC50を含む8つの核内受容体を超えるFXRに対する親和性（FXR）> 5000]およびTGR5は、FXR標的遺伝子に影響を及ぼし、マウス骨髄由来間葉系幹細胞のようなST2細胞の骨形成タンパク質-2誘導分化を骨芽細胞に活性化します。
細胞胆汁酸センサーとして、ファルネソイドX受容体（FXR）は、胆汁酸、脂質、グルコースの恒常性、および肝臓の保護の調節に関与しています。骨代謝に関して、FXRは骨形成と骨リモデリング経路の吸収の両方を介して骨代謝を積極的に調節します。イソオキサゾール部分を持つFXRアゴニストの一部は、非アルコール性脂肪性肝炎の治療のために臨床試験を受けています。したがって、これまでに、FXRの活性化は、潜在的な治療標的としてFXRにかなりの関心をもたらします。N1-メチルベンジミダゾールと芳香族誘導体で橋渡しされたイソキサゾール部分を持つ一連の非ステロイド性FXRアゴニストを特定しました。彼らはFXRに親和性を示したが、カルシウムとリン酸恒常性の調節を伴い、胆汁酸によって活性化されるビタミンD受容体（VDR）に対する弱い親和性も示した。したがって、ターゲット外としてのVDRに対する活動のないFXRアゴニストの展開は、FXRリガンドの開発において重要です。Agonist特性をFXRに向けて増やすことに焦点を当てた努力により、19の発見が発見され、Nanomolarレベル（EC50 = 26.5±10.5 nM TR-FRETおよび0.8±0.2 nMルシフェラーゼ）およびFXRアゴニスチャズティスズとしての機能を活性化する19が発見されました。：VDR [IC50（VDR） / EC50を含む8つの核内受容体を超えるFXRに対する親和性（FXR）> 5000]およびTGR5は、FXR標的遺伝子に影響を及ぼし、マウス骨髄由来間葉系幹細胞のようなST2細胞の骨形成タンパク質-2誘導分化を骨芽細胞に活性化します。
As a cellular bile acid sensor, farnesoid X receptor (FXR) participates in regulation of bile acid, lipid and glucose homeostasis, and liver protection. With respect to the bone metabolism, FXR positively regulates bone metabolism through both bone formation and resorption of the bone remodeling pathways. Some of FXR agonists possessing isoxazole moiety are undergoing clinical trials for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. To date, therefore, the activation of FXR leads to considerable interest in FXR as potential therapeutic targets. We have identified a series of nonsteroidal FXR agonists bearing N1-methyl benzimidazole and isoxazole moieties that are bridged with aromatic derivatives. They showed affinity to FXR, but also weak affinity toward the vitamin D receptor (VDR) that involves regulation of calcium and phosphate homeostasis and is activated by bile acids. The deployment of FXR agonists without activity against VDR as off-target is therefore crucial in the development of FXR ligands. Our efforts focusing on increasing the agonist properties towards FXR led to the discovery of 19, which activates FXR at and below nanomolar levels (EC50 = 26.5 ± 10.5 nM TR-FRET and 0.8 ± 0.2 nM luciferase, respectively) and functions as a FXR agonist: the affinity toward FXR over eight nuclear receptors, including VDR [IC50 (VDR) / EC50 (FXR) > 5000] and TGR5, effects FXR target genes, and activates bone morphogenetic protein-2-induced differentiation of mouse bone marrow-derived mesenchymal stem cell-like ST2 cells into osteoblast.
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