MLKLは、ヒト臍静脈内皮細胞におけるNLRP3インフラマソームの活性化を介して、Ox-LDL誘導細胞の透析症を悪化させます

アテローム性動脈硬化症は、動脈壁の進行性慢性炎症です。低密度リポタンパク質（LDL）の沈着と内皮細胞へのその損傷は、アテローム性動脈硬化症において重要な役割を果たすと考えられています。酸化LDL（OX-LDL）は、内膜炎症とアテローム性動脈硬化の発症に重要な役割を果たす内皮細胞輝症を誘導することが確認されましたが、基礎となる分子メカニズムを調査する必要があります。ここでは、牛がプロカスパーゼ-1切断、インターロイキン-1βの増強に関連する内皮細胞のmRNAおよびタンパク質レベルの両方で混合系統キナーゼドメイン様（MLKL）タンパク質の発現を上方制御することを示しました（IL-1β）成熟、Pro-IL-1β産生、および乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）放出。MLKLの過剰発現は、カスパーゼ-1、IL-1β、Pro-IL-1β、およびLDHのOx-LDL誘発レベルの増加レベルを大幅に悪化させました。MLKL誘導カスパーゼ-1の活性化とIL-1β成熟は、NLRファミリー、ピリンドメイン含有3（NLRP3）特異的阻害剤MCC950、または細胞外高カリウム濃度によって廃止されました。我々の発見は、MLKLがNLRP3インフラマソームの活性化を介したOx-LDL誘発性のピトーシスと炎症の調節に不可欠であることを示し、MLKLがアテローム性動脈硬化症関連疾患を改善するための潜在的な治療標的として作用する可能性があることを示唆しました。

Atherosclerosis is a progressive chronic inflammation in the arterial walls. It is believed that the deposition of low-density lipoprotein (LDL) and its damage to endothelial cells play a vital role in atherosclerosis. Oxidized LDL (Ox-LDL) was confirmed to induce endothelial cell pyroptosis which plays an important role in intima inflammation and the development of atherosclerosis, but the underlying molecular mechanism needs to be explored. Here, we showed that ox-LDL upregulated the expression of mixed lineage kinase domain-like (MLKL) protein at both the mRNA and protein levels in endothelial cells, associated with the augment of pro-caspase-1 cleavage, interleukin-1β (IL-1β) maturation, pro-IL-1β production, and lactate dehydrogenase (LDH) release. Overexpression of MLKL substantially aggravated ox-LDL-induced increasing levels of caspase-1, IL-1β, pro-IL-1β, and LDH. MLKL-induced caspase-1 activation and IL-1β maturation were abolished by NLR family, pyrin domain-containing 3 (NLRP3) specific inhibitor MCC950, or extracellular high potassium concentration. Our findings indicated that MLKL is essential for regulation of ox-LDL-induced pyroptosis and inflammation through the activation of NLRP3 inflammasome, and suggested that MLKL could act as potential therapeutic targets to ameliorate atherosclerosis-related diseases.