部分的な5-HTR1Aアゴニストおよび5-HTR2A拮抗薬としてのチオアダタンサリンとそのジアルキル化製品の合成と生物学的評価、うつ病および不安障害での使用の可能性のための5-HTR2A拮抗薬

トルエン/トリエチルアミンのローソンの試薬を使用した塩酸アダタンサリン塩酸塩（2）のティオン化により、新しい化合物（3R、5R、7R）-N-（2-（ピリミジン-2-イル）ピペラジン-1-イル）エチル）アダマンタン-1-カルボチオアミド（チオアダタンアミド（3）チオアダタンサリンは、NAH/THFでそれぞれヨウ化メチルと臭化ベンジルを使用してタンデム二重アルキル化を受け、それぞれ新規のジアルキル化生成物6と7を生成しました。7の単一X線結晶構造は、1-（（（3R、5R、7R） - アダマンタン-1-イル）ベンジルチオ）メチレン）エチル）-1-ベンジル-4-（ピリミジン-2-イル）ピペラジン-1-ブルマイドであると判断されました。ピリミジンリング。チオアダタンシェリンは、5-HTR1A（EC50 6.7 nm）に対する活性を持つデュアル強力な部分アゴニストとして出現し、5-HTR2A（IC50 62.3 nm）に対する拮抗薬活性（IC50> 3333 nm）でPathhunter®β-Arthin Assaysで選択的でした。

Thionation of adatanserin hydrochloride (2) with Lawesson's reagent in toluene/triethylamine afforded novel compound, (3r,5r,7r)-N-(2-(4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)adamantane-1-carbothioamide (thioadatanserin, 3) in 84-90% isolated yield. Thioadatanserin underwent a tandem double alkylation with methyl iodide and benzyl bromide in NaH/THF to produce novel dialkylated products 6 and 7 respectively. The single X-ray crystal structure of 7 was determined to be 1-(2-((E- ((3r,5r,7r)-adamantan-1-yl)benzylthio)methylene)amino)ethyl)-1-benzyl-4- (pyrimidin-2-yl)piperazin-1-ium bromide showing that the piperazine ring adopts a chair-like configuration that is not co-planar with the pyrimidine ring. Thioadatanserin emerged as a dual potent partial agonist with activity against 5-HTR1A (EC50 6.7 nM) and antagonist activity against 5-HTR2A (IC50 62.3 nM) and was selective over 5-HTR2C receptor (IC50 > 3333 nM) in the PathHunter® β-arrestin assays.