インポートα/β1核輸入阻害剤イベルメクチンによるヒトアデノウイルス複製の阻害

ヒトアデノウイルス（HADV）は、人口内で遍在しており、世界中の呼吸器疾患の重大な負担を含んでいます。小児および免疫不全の個人は、重度の疾患を発症する特にリスクがあります。ただし、Hadvに特有の承認された抗ウイルス療法は存在しません。イベルメクチンは、多様なウイルスに対して抗ウイルス特性を示すFDA承認の広範な抗パラシ科薬です。その提案された機能は、インポーチン-α（IMP-α）および-β1（IMP-β1）によって媒介される古典的なタンパク質核輸入経路を阻害しています。HADVを含む多くのウイルスは、核エンベロープを介したウイルスタンパク質の輸送のためにこの宿主経路に依存しています。この研究では、イベルメクチンがHADV-C5初期遺伝子転写、初期および後期タンパク質発現、ゲノム複製、感染性ウイルスの子孫の産生を阻害することを示しています。同様に、イベルメクチンは、最近の多くの発生の原因となる臨床的に重要な病原体であるHadv-B3のゲノム複製を阻害します。機械的には、イベルメクチンがウイルスE1Aタンパク質のIMP-αとIMP-β1の相互作用に影響を与えることなくIMP-αへの結合を破壊することを示しています。我々の結果は、イベルメクチンの広範な抗ウイルス活性をさらに拡張し、細胞IMP-α/β1を介した核インポートの阻害剤としての作用様式の機構的基盤を提供します。重要なヒトアデノウイルス（HADV）は、効果的な抗ウイルス性のない遍在的で臨床的に重要な病原体を表しています。処理。HADV感染症は通常、軽度の症状を引き起こします。しかし、子供、根本的な条件のある人、免疫系が損なわれている人などの個人は、重度の播種性疾患を発症する可能性があります。我々の結果は、FDAが承認した抗パラシティック剤であるイベルメクチンが、in vitroでいくつかのHADVタイプの複製を阻害するのに効果的であることを示しています。この研究は、IMP-α/β1の相互作用に影響を与えることなく、イベルメクチンがインポート（IMP-α）が核局在化シーケンスを認識する能力を標的とすることを示すことにより、イベルメクチンの機械的知識を拡大します。これらのデータは、ウイルスが実行可能な抗ウイルス戦略として依存している宿主要因をターゲットにすることの適用性を例示しています。

Human adenoviruses (HAdV) are ubiquitous within the human population and comprise a significant burden of respiratory illnesses worldwide. Pediatric and immunocompromised individuals are at particular risk for developing severe disease; however, no approved antiviral therapies specific to HAdV exist. Ivermectin is an FDA-approved broad-spectrum antiparasitic drug that also exhibits antiviral properties against a diverse range of viruses. Its proposed function is inhibiting the classical protein nuclear import pathway mediated by importin-α (Imp-α) and -β1 (Imp-β1). Many viruses, including HAdV, rely on this host pathway for transport of viral proteins across the nuclear envelope. In this study, we show that ivermectin inhibits HAdV-C5 early gene transcription, early and late protein expression, genome replication, and production of infectious viral progeny. Similarly, ivermectin inhibits genome replication of HAdV-B3, a clinically important pathogen responsible for numerous recent outbreaks. Mechanistically, we show that ivermectin disrupts binding of the viral E1A protein to Imp-α without affecting the interaction between Imp-α and Imp-β1. Our results further extend ivermectin's broad antiviral activity and provide a mechanistic underpinning for its mode of action as an inhibitor of cellular Imp-α/β1-mediated nuclear import.IMPORTANCE Human adenoviruses (HAdVs) represent a ubiquitous and clinically important pathogen without an effective antiviral treatment. HAdV infections typically cause mild symptoms; however, individuals such as children, those with underlying conditions, and those with compromised immune systems can develop severe disseminated disease. Our results demonstrate that ivermectin, an FDA-approved antiparasitic agent, is effective at inhibiting replication of several HAdV types in vitro This is in agreement with the growing body of literature suggesting ivermectin has broad antiviral activity. This study expands our mechanistic knowledge of ivermectin by showing that ivermectin targets the ability of importin-α (Imp-α) to recognize nuclear localization sequences, without effecting the Imp-α/β1 interaction. These data also exemplify the applicability of targeting host factors upon which viruses rely as a viable antiviral strategy.