TRESKおよびTREK-2 2ポアドメインカリウムチャネルサブユニットは、一次体性感覚ニューロンで機能的なヘテロダイマーを形成します

2ポアドメインカリウムチャネル（K2P）は、バックグラウンドカリウムコンダクタンスの主要な決定因子です。彼らは、安静膜電位を設定し、細胞の興奮性を調節する上で重要な役割を果たします。これらのチャネルはホモダイマーを形成します。ただし、ヘテロ二量体化のいくつかの例も報告されています。K2PチャネルサブユニットTRESKとTREK-2は、背側根と三叉神経節の主要な感覚ニューロンに主要な背景カリウム電流を提供します。最近の研究では、Tresk変異が片頭痛を引き起こすことが示されています。なぜなら、それは支配的な負の切り捨てられたトレスク断片の形成につながるためです。驚くべきことに、このフラグメントはTrek-2と相互作用することもできます。この研究では、異なるサブユニットのアセンブリを確保するために、共有結合TRESK/TREK-2コンストラクトを使用して、TRESK/TREK-2ヘテロダイマーの生物物理学的および薬理学的特性を決定しました。タンデムチャネルには、TRESKおよびTREK-2ホモダイマーと比較して、中間シングルチャネルコンダクタンスがあります。TRESKとTREK-2が共発現したときに同様のコンダクタンス値が記録され、2つのサブユニットが機能的なヘテロダイマーを自発的に形成できることを実証しました。TRESKコンポーネントは、カルシニューリン依存性の調節をヘテロダイマーに付与し、TRESKホモディマーと同様の薬理学的プロファイルを生じさせますが、TREK-2サブユニットの存在は、選択的TREK-2アクチベーターT2A3に敏感にチャネルに敏感になります。三叉神経の原発性感覚ニューロンでは、TRESK/TREK-2タンデムと同様の生物物理学的および薬理学的特性を使用して単一チャネル活性を検出し、WT TRESKおよびTREK-2サブユニットが組み立てて、天然細胞でも機能的なヘテロ二量体チャネルを形成することを示しています。

Two-pore-domain potassium channels (K2P) are the major determinants of the background potassium conductance. They play a crucial role in setting the resting membrane potential and regulating cellular excitability. These channels form homodimers; however, a few examples of heterodimerization have also been reported. The K2P channel subunits TRESK and TREK-2 provide the predominant background potassium current in the primary sensory neurons of the dorsal root and trigeminal ganglia. A recent study has shown that a TRESK mutation causes migraine because it leads to the formation of a dominant negative truncated TRESK fragment. Surprisingly, this fragment can also interact with TREK-2. In this study, we determined the biophysical and pharmacological properties of the TRESK/TREK-2 heterodimer using a covalently linked TRESK/TREK-2 construct to ensure the assembly of the different subunits. The tandem channel has an intermediate single-channel conductance compared with the TRESK and TREK-2 homodimers. Similar conductance values were recorded when TRESK and TREK-2 were coexpressed, demonstrating that the two subunits can spontaneously form functional heterodimers. The TRESK component confers calcineurin-dependent regulation to the heterodimer and gives rise to a pharmacological profile similar to the TRESK homodimer, whereas the presence of the TREK-2 subunit renders the channel sensitive to the selective TREK-2 activator T2A3. In trigeminal primary sensory neurons, we detected single-channel activity with biophysical and pharmacological properties similar to the TRESK/TREK-2 tandem, indicating that WT TRESK and TREK-2 subunits coassemble to form functional heterodimeric channels also in native cells.