GABAB受容体構造、リガンド結合および薬物開発

γ-アミノ酪酸（GABA）型B受容体（GABAB-R）は、Gタンパク質結合受容体（GPCR）のクラスCに属します。GABAA受容体とともに、受容体は、中枢神経系（CNS）の主な阻害神経伝達物質であるGABAの神経伝達を媒介します。ここ数十年で、受容体は、病態生理学的役割、構造的メカニズムを理解し、薬物を開発することを目的として、広範囲に研究されてきました。受容体の機能障害は、不安、うつ病、アルコール中毒、記憶、癌など、さまざまな障害に関連しています。広範な努力にもかかわらず、受容体を標的とする化合物はほとんど知られておらず、アゴニストのバクロフェンのみが臨床使用のために承認されています。受容体はGABAB1およびGABAB2サブユニットの必須のヘテロダイマーであり、各サブユニットは、細胞外の金星フライトラップドメイン（VFT）と7つのαヘリックス（7TMドメイン）の膜貫通ドメインで構成されています。このレビューでは、受容体の構造、活性化、および受容体を標的とする化合物に関する既存の知識を簡単に提示し、以前および将来の薬物設計と発見の取り組みにおける受容体の役割を強調します。

The γ-aminobutyric acid (GABA) type B receptor (GABAB-R) belongs to class C of the G-protein coupled receptors (GPCRs). Together with the GABAA receptor, the receptor mediates the neurotransmission of GABA, the main inhibitory neurotransmitter in the central nervous system (CNS). In recent decades, the receptor has been extensively studied with the intention being to understand pathophysiological roles, structural mechanisms and develop drugs. The dysfunction of the receptor is linked to a broad variety of disorders, including anxiety, depression, alcohol addiction, memory and cancer. Despite extensive efforts, few compounds are known to target the receptor, and only the agonist baclofen is approved for clinical use. The receptor is a mandatory heterodimer of the GABAB1 and GABAB2 subunits, and each subunit is composed of an extracellular Venus Flytrap domain (VFT) and a transmembrane domain of seven α-helices (7TM domain). In this review, we briefly present the existing knowledge about the receptor structure, activation and compounds targeting the receptor, emphasizing the role of the receptor in previous and future drug design and discovery efforts.