フェドラチニブ、骨髄増殖性新生物関連骨髄線維症患者のための新たに承認された治療法

骨髄増殖性新生物（MPN）関連骨髄線維症（MF）は、細胞質、骨髄線維症、体質症状、髄外造血、脾腫、および生存の短縮によって特徴付けられます。MFにおけるヤヌスキナーゼ/シグナルトランスデューサーと転写の活性化因子（JAK/STAT）シグナル伝達経路の構成的活性化は、細胞増殖、細胞死の阻害、および骨髄増殖性悪性細胞のクローン拡大につながります。フェドラチニブは、中間または高リスクMFの成人患者の治療のために最近米国で承認された選択的経口JAK2阻害剤です。JAK2V617F駆動型骨髄増殖性疾患のマウスモデルでは、フェドラチニブはSTAT5のリン酸化、生存の増加、および白血球数、ヘマトクリット、脾腫、および線維の減少を含むMF関連疾患の特徴を改善しました。フェドラチニブは、ブロモドメイン含有タンパク質4（BRD4）に対してオフターゲット阻害活性を発揮します。併用JAK/STATとBRD4阻害は、NF-KB過活性化と炎症性サイトカイン産生を相乗的にブロックし、MPNSの動物モデルにおける疾患の負担を減衰させ、骨髄線維症を逆転させることが示されました。患者では、フェドラチニブは急速に吸収され、1日1回投与されます（効果的な半減期41時間）。Fedratinibは、JAK阻害剤を摂取していない患者と、以前のルキソリチニブ療法に再発、難治性、または不耐性のMF患者で堅牢な臨床活性を示しました。フェドラチニブは、JAK2変異状態に関係なく効果的です。脾臓の発症と症状反応は、通常、治療の最初の1〜2か月以内に見られます。フェドラチニブの最も一般的な有害事象（AES）は、1〜2の胃腸イベントであり、早期治療中に最も頻繁に発生し、時間とともに減少します。臨床試験での血液AEによる治療中止はまれでした（〜3％）。Wernickeの脳症の疑いのある症例は、患者の約1％のフェドラチニブ試験中に報告されました。医学的に示されているように、フェドラチニブ治療の前後にチアミンレベルは監視する必要があります。第III相試験は、長期的な安全性、有効性、全生存率に対するフェドラチニブの影響を評価するために進行中です。フェドラチニブの最近の承認は、MF患者が利用できる限られた治療オプションに非常に必要な追加を提供します。

Myeloproliferative neoplasm (MPN)-associated myelofibrosis (MF) is characterized by cytopenias, marrow fibrosis, constitutional symptoms, extramedullary hematopoiesis, splenomegaly, and shortened survival. Constitutive activation of the janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) signaling pathway in MF leads to cell proliferation, inhibition of cell death, and clonal expansion of myeloproliferative malignant cells. Fedratinib is a selective oral JAK2 inhibitor recently approved in the United States for treatment of adult patients with intermediate-2 or high-risk MF. In mouse models of JAK2V617F-driven myeloproliferative disease, fedratinib blocked phosphorylation of STAT5, increased survival, and improved MF-associated disease features, including reduction of white blood cell counts, hematocrit, splenomegaly, and fibrosis. Fedratinib exerts off-target inhibitory activity against bromodomain-containing protein 4 (BRD4); combination JAK/STAT and BRD4 inhibition was shown to synergistically block NF-kB hyperactivation and inflammatory cytokine production, attenuating disease burden and reversing bone marrow fibrosis in animal models of MPNs. In patients, fedratinib is rapidly absorbed and dosed once daily (effective half-life 41 h). Fedratinib showed robust clinical activity in JAK-inhibitor-naïve patients and in patients with MF who were relapsed, refractory, or intolerant to prior ruxolitinib therapy. Fedratinib is effective regardless of JAK2 mutation status. Onset of spleen and symptom responses are typically seen within the first 1-2 months of treatment. The most common adverse events (AEs) with fedratinib are grades 1-2 gastrointestinal events, which are most frequent during early treatment and decrease over time. Treatment discontinuation due to hematologic AEs in clinical trials was uncommon (~3%). Suspected cases of Wernicke's encephalopathy were reported during fedratinib trials in ~1% of patients; thiamine levels should be monitored before and during fedratinib treatment as medically indicated. Phase III trials are ongoing to assess fedratinib effects on long-term safety, efficacy, and overall survival. The recent approval of fedratinib provides a much-needed addition to the limited therapeutic options available for patients with MF.