金属依存のSER/THRタンパク質ホスファターゼPPMファミリー：進化、構造、病気、阻害剤

タンパク質ホスファターゼとキナーゼは、最も重要な翻訳後修飾である可逆的タンパク質のリン酸化を調節することにより、増殖、分化、およびストレス応答を含む複数の細胞イベントを制御します。PP2Cホスファターゼとしても知られる金属依存性タンパク質ホスファターゼ（PPM）ファミリーのメンバーは、活性中心でマンガン/マグネシウムイオン（Mn2+/Mg2+）を結合し、単一サブユニット酵素として機能するSer/Thrホスファターゼです。哺乳類には、PPM1A、PPM1B、PPM1D、PPM1E、PPM1F、PPM1G、PPM1H、PPM1J、PPM1K、PPM1L、PPM1H、PPM1M、PPM1N、PPM1N、ILKAP、PP2、PP2、PP2、PP2、PP2、PP2、PP2、PP2、PP2、PP2、PP2、PP2、PP2、PP2、PPP1、PP2、PP2、PPP1、PPP1、PPP1、PPP1、PPP1、PPM1Fの20個のアイソフォームがあります。pp2d1、pptc7、およびtab1、酵母には8つしかありません。脊椎動物PPMアイソフォームのDNA配列の系統発生分析により、それらは12の異なるクラスに分けることができることが明らかになりました：PPM1A/PPM1B/PPM1N、PPM1D、PPM1E/PPM1F、PPM1G、PPM1H/PPM1J/PPM1M、PPM1K、PPM1K、PPM1K、PPM1K、PDP1/PDP2、PP2D1/PHLPP1/PHLPP2、TAB1、およびPPTC7。PPMファミリーメンバーには、金属を追い出す残基を含む保存された触媒コア領域があります。また、異なるアイソフォームは、触媒コアドメインおよび末端ドメイン内のアイソフォーム特異的領域を持ち、これらの領域はホスファターゼの基質認識および/または機能的調節に関与している可能性があります。20の哺乳類PPMホスファターゼは、細胞周期制御、細胞分化、免疫応答、細胞代謝などの多様な細胞機能の調節に関与しています。PPMホスファターゼ遺伝子の突然変異、過剰発現、または欠失は異常な細胞応答をもたらし、さまざまなヒト疾患につながります。このレビューは、PPM-ホスファターゼファミリーとそれらに関連する疾患の構造と生物学的機能に焦点を当てています。治療戦略としてPPMホスファターゼファミリーに対する特定の阻害剤の開発についても議論されます。

Protein phosphatases and kinases control multiple cellular events including proliferation, differentiation, and stress responses through regulating reversible protein phosphorylation, the most important post-translational modification. Members of metal-dependent protein phosphatase (PPM) family, also known as PP2C phosphatases, are Ser/Thr phosphatases that bind manganese/magnesium ions (Mn2+/Mg2+) in their active center and function as single subunit enzymes. In mammals, there are 20 isoforms of PPM phosphatases: PPM1A, PPM1B, PPM1D, PPM1E, PPM1F, PPM1G, PPM1H, PPM1J, PPM1K, PPM1L, PPM1M, PPM1N, ILKAP, PDP1, PDP2, PHLPP1, PHLPP2, PP2D1, PPTC7, and TAB1, whereas there are only 8 in yeast. Phylogenetic analysis of the DNA sequences of vertebrate PPM isoforms revealed that they can be divided into 12 different classes: PPM1A/PPM1B/PPM1N, PPM1D, PPM1E/PPM1F, PPM1G, PPM1H/PPM1J/PPM1M, PPM1K, PPM1L, ILKAP, PDP1/PDP2, PP2D1/PHLPP1/PHLPP2, TAB1, and PPTC7. PPM-family members have a conserved catalytic core region, which contains the metal-chelating residues. The different isoforms also have isoform specific regions within their catalytic core domain and terminal domains, and these regions may be involved in substrate recognition and/or functional regulation of the phosphatases. The twenty mammalian PPM phosphatases are involved in regulating diverse cellular functions, such as cell cycle control, cell differentiation, immune responses, and cell metabolism. Mutation, overexpression, or deletion of the PPM phosphatase gene results in abnormal cellular responses, which lead to various human diseases. This review focuses on the structures and biological functions of the PPM-phosphatase family and their associated diseases. The development of specific inhibitors against the PPM phosphatase family as a therapeutic strategy will also be discussed.