CYP3A5多型と、民族的に多様な南アフリカの腎移植集団におけるタクロリムス曝露に対するそれらの影響

背景：タクロリムスは、固形臓器移植における免疫抑制の礎石を形成します。広い患者間および患者内変動（IPV）を備えた狭い治療窓があります。シトクロムP-450 3A5（CYP3A5）はタクロリムス代謝に関与する主な酵素であり、RS776746A> GはCYP3A5遺伝子で最も頻繁に研究されている多型です。CYP3A5のRS776746A> G（すなわち、CYP3A5*3）の単一ヌクレオチド多型は、タクロリムスがトラフ濃度（C0）を事前に変化させ、IPVにも影響を及ぼし、免疫および/または薬物媒介アリーグラフト損傷につながる可能性があります。CYP3A5*3は、存在しない（*3/*3）、部分的（*1/*3）または正常（*1/*1）CYP3A5発現をもたらす可能性があります。タクロリムスへの曝露と変動性に対するCYP3A5*3の効果は、南アフリカ（SA）移植レシピエントでは調べられていません。 目的：CYP3A5およびアデノシン三リン酸結合カセットカセットサブファミリーBメンバー1（ABCB1）の多型を決定するために、SAの三次腎移植臨床に参加するさまざまな民族グループのタクロリムスC0/用量比を決定します。 - タクロリムスC0のIPV。 方法：SAのポートエリザベスにあるLivingstone Hospital Renal UnitのTacrolimusのすべての同意の安定した腎移植レシピエントが含まれていました。タクロリムス濃度は、微粒子酵素免疫測定法（Architect Analyzer、Abbott Laboratories）を使用して得られました。ポリメラーゼ連鎖反応/制限断片の長さ多型を使用して、CYP3A5 *3および *6対立遺伝子バリアントの遺伝子型に使用されました。 結果：43人の参加者（35％の黒人アフリカ人、44％混合祖先、白い21％）があり、平均年齢は44.5歳、移植後47ヶ月、中央値（四分位範囲）クレアチニンと推定糸球体の塗り速度速度（四分位）の中央値（四分位範囲）研究インクルージョン時の118（92-140）µmol/lおよび62（49-76）ml/minのレベル。この研究における平均タクロリムスC0は6.7 ng/mLであり、異なる民族グループ間で差はありませんでした。ただし、必要なタクロリムスの平均1日用量は、それぞれ黒、混合アンテリー、白人の患者では9.1 mg（0.12 mg/kg）、7.2 mg（0.09 mg/kg）および4.3 mg（0.06 mg/kg）でした（P= 0.017）。CYP3A5エクスプレス（すなわち、CYP3A5*1/*1 + CYP3A5*1/*3遺伝子型）の頻度は、それぞれすべての患者の組み合わせ、黒人、混合アンテリー、白人患者の72％、100％、76％、および12％でした。CYP3A5の非発現因子（つまり、CYP3A5*3/*3遺伝子型）の頻度は、それぞれ黒人、混合アンテリー、白人の患者の間で0％、24％、88％でした。患者は誰もCYP3A5*6対立遺伝子を携帯していませんでした。CYP3A5*1/*1およびCYP3A5*1/*3遺伝子型キャリアは、非発現遺伝子型キャリア、CYP3A5*3/*3（P <0.05）と比較して2倍の用量増加を必要としました。CYP3A5*3/*3キャリアは、CYP3A5*1/*1および*1/*3キャリアよりも高いIPVを示しました（18.1％v。14.2％; P = 0.125）。 結論：グローバル移植集団と比較して、SA腎移植レシピエントは、タクロリムス薬物動態に大きな影響を与えるCYP3A5発現率が非常に高いことを示しました。CYP3A5発現の遺伝的変異は、タクロリムスの投与要件に影響を及ぼし、移植患者のCYP3A5遺伝子型を知ることで、多民族集団における現在の標準的な投与推奨事項と比較して、より良い用量予測を可能にする可能性があります。全体として、黒人アフリカの患者は、白いカウンターパートよりも高い用量のタクロリムスを必要としました。投与アルゴリズムをよりよく評価するには、さらに前向き研究が必要ですが、タクロリムスの開始線量は黒人と混合レース患者でより高くなるはずです。

BACKGROUND: Tacrolimus forms the cornerstone for immunosuppression in solid-organ transplantation. It has a narrow therapeutic window with wide inter- and intra-patient variability (IPV). Cytochrome P-450 3A5 (CYP3A5) is the main enzyme involved in tacrolimus metabolism, and rs776746A&gt;G is the most frequently studied polymorphism in the CYP3A5 gene. The rs776746A&gt;G (i.e. CYP3A5*3) single-nucleotide polymorphism in CYP3A5 alters tacrolimus predose trough concentration (C0) and may also affect IPV, which may lead to immune- and/or drug-mediated allograft injury. CYP3A5*3 may result in absent (*3/*3), partial (*1/*3) or normal (*1/*1) CYP3A5 expression. The effect of CYP3A5*3 on tacrolimus exposure and variability has not been examined in South African (SA) transplant recipients. OBJECTIVES: To determine the frequencies and effect of CYP3A5 and adenosine triphosphate-binding cassette subfamily B member 1 (ABCB1) polymorphisms on tacrolimus C0/dose ratios in different ethnic groups attending a tertiary renal transplant clinic in SA, and other factors that may explain inter- and IPV in tacrolimus C0. METHODS: All consenting stable renal transplant recipients on tacrolimus at the Livingstone Hospital Renal Unit in Port Elizabeth, SA, were included. Tacrolimus concentrations were obtained using a microparticle enzyme immunoassay method (ARCHITECT analyser, Abbott Laboratories). Polymerase chain reaction/restriction fragment length polymorphism was used to genotype for CYP3A5*3 and *6 allelic variants. RESULTS: There were 43 participants (35% black African, 44% mixed ancestry and 21% white), with a mean age of 44.5 years, median duration post-transplant of 47 months and median (interquartile range) creatinine and estimated glomerular filtration rate levels of 118 (92 - 140) µmol/L and 62 (49 - 76) mL/min at study inclusion. The mean tacrolimus C0 in the study was 6.7 ng/mL, with no difference across the different ethnic groups. However, the mean total daily dose of tacrolimus required was 9.1 mg (0.12 mg/kg), 7.2 mg (0.09 mg/kg) and 4.3 mg (0.06 mg/kg) in black, mixed-ancestry and white patients, respectively (p=0.017). The frequencies for CYP3A5 expressors (i.e. CYP3A5*1/*1 + CYP3A5*1/*3 genotypes) were 72%, 100%, 76% and 12% for all patients combined and black, mixed-ancestry and white patients, respectively. The frequencies for CYP3A5 non-expressors (i.e. CYP3A5*3/*3 genotypes) were 0%, 24% and 88% among the black, mixed-ancestry and white patients, respectively. None of the patients carried the CYP3A5*6 allele. CYP3A5*1/*1 and CYP3A5*1/*3 genotype carriers required a two-fold increase in dose compared with the non-expressor genotype carriers, CYP3A5*3/*3 (p&lt;0.05). CYP3A5*3/*3 carriers also demonstrated higher IPV than CYP3A5*1/*1 and *1/*3 carriers (18.1% v. 14.2%; p=0.125). CONCLUSIONS: Compared with global transplant populations, SA renal transplant recipients demonstrated a very high rate of CYP3A5 expression, with a significant impact on tacrolimus pharmacokinetics. Genetic variation in CYP3A5 expression affects tacrolimus dosing requirements, and knowing the CYP3A5 genotype of transplant patients may allow better dose prediction compared with current standard dosing recommendations in a multi-ethnic population. Overall, black African patients required higher doses of tacrolimus than their white counterparts. While further prospective studies are needed to better evaluate dosing algorithms, it would appear that the starting dose of tacrolimus should be higher in black and mixed-race patients.