テモゾロミドと血液成分との相互作用は、薬物の生体模倣キャリアとしてのヒト血清アルブミンの潜在的な使用を示唆しています

テモゾロミド（TMZ）（脳腫瘍の主な化学療法剤）と血液成分との相互作用は、最適治療のための剤形の設計にそのような情報が不可欠であるにもかかわらず、これまでの分子レベルでは研究されていません。この研究では、TMZのヒト血清アルブミン（HSA）およびα-1-ACID糖タンパク質（AGP）、ならびに膜システムへの結合を探ります。モデル膜を使用した吸収および蛍光実験は、TMZが脂質二重層に浸透しないが、非常に低い親和性で膜表面に結合することを示しています。血漿タンパク質で行われた蛍光実験は、ヒト血漿では、結合したTMZのほとんどがAGPではなくHSAに付着していることを示唆しています。この相互作用は中程度であり、水素結合と疎水性の力によって媒介される可能性が高く、薬物の加水分解安定性を高めます。これらの実験は、ドッキングおよび分子動力学シミュレーションによってサポートされており、TMZが主にHSAのサブドメインIIAに挿入され、トリプトファン残基とのπスタッキング相互作用を確立します。腫瘍細胞におけるアルブミン受容体の過剰発現を考慮して、我々の結果は、投与されたTMZの一部が血漿アルブミンに結合した標的に到達し、HSAベースのナノキャリアがTMZを腫瘍細胞に選択的に輸送する生体模倣デリバリーシステムを設計する適切な候補であることを示唆していることを提案しています。

The interaction of temozolomide (TMZ) (the main chemotherapeutic agent for brain tumors) with blood components has not been studied at the molecular level to date, even though such information is essential in the design of dosage forms for optimal therapy. This work explores the binding of TMZ to human serum albumin (HSA) and alpha-1-acid glycoprotein (AGP), as well as to blood cell-mimicking membrane systems. Absorption and fluorescence experiments with model membranes indicate that TMZ does not penetrate into the lipid bilayer, but binds to the membrane surface with very low affinity. Fluorescence experiments performed with the plasma proteins suggest that in human plasma, most of the bound TMZ is attached to HSA rather than to AGP. This interaction is moderate and likely mediated by hydrogen-bonding and hydrophobic forces, which increase the hydrolytic stability of the drug. These experiments are supported by docking and molecular dynamics simulations, which reveal that TMZ is mainly inserted in the subdomain IIA of HSA, establishing π-stacking interactions with the tryptophan residue. Considering the overexpression of albumin receptors in tumor cells, our results propose that part of the administered TMZ may reach its target bound to plasma albumin and suggest that HSA-based nanocarriers are suitable candidates for designing biomimetic delivery systems that selectively transport TMZ to tumor cells.