GPCRリガンドの初期調査のためのシンプルなオープンソースのバイオインフォマティック方法論

医薬品開発は困難な手順であり、潜在的な相互作用（マクロ）分子を伴う多数の潜在的な候補の相互作用をテストする必要があります。したがって、潜在的な候補薬の初期スクリーニングを提供できる方法は、in vitroおよびin vivo検証の前に、興味深い化合物を強調することにより、手順の加速に興味があるかもしれません。このラインでは、GPCR受容体のアゴニズム的および/または拮抗的な特性を備えた潜在的なヒットを特定し、受容体の活性化によってトリガーされるシグナル伝達イベントに関する知識を統合する方法を提示します（Gα、β、γタンパク質に結合し、Gαを活性化し、GPCRのGDPを交換します）。ドッキングシミュレーションにGPCRリガンドとGα-GDPまたは-GTP結合を統合することにより、結晶学データを正しく予測するドッキングシミュレーションに統合することにより、リガンドGPCR/Gα -Gα -GDPのΔG（ギブを含まないエネルギー）に基づく線形関数を介して、アゴニスト、部分アゴニスト、拮抗薬を識別できることを示しています。2つのGα（β2-アドレナリン作動性およびプロスタグランジンD2）、4つのGαI（μ-オピオイド、ドーパミンD3、アデノシンA1、ロドプシン）、および1つのGαO（セロトニン）受容体を使用してモデルを構築し、最近の脱体系GαI受容体（Oxer1）の一連のリガンドで検証しました。このアプローチは、GPRC相互作用リガンドの最初のシリコ検証と設計のための貴重なツールになる可能性があります。

Drug development is an arduous procedure, necessitating testing the interaction of a large number of potential candidates with potential interacting (macro)molecules. Therefore, any method which could provide an initial screening of potential candidate drugs might be of interest for the acceleration of the procedure, by highlighting interesting compounds, prior to in vitro and in vivo validation. In this line, we present a method which may identify potential hits, with agonistic and/or antagonistic properties on GPCR receptors, integrating the knowledge on signaling events triggered by receptor activation (GPCRs binding to Gα,β,γ proteins, and activating Gα , exchanging GDP for GTP, leading to a decreased affinity of the Gα for the GPCR). We show that, by integrating GPCR-ligand and Gα -GDP or -GTP binding in docking simulation, which correctly predicts crystallographic data, we can discriminate agonists, partial agonists, and antagonists, through a linear function, based on the ΔG (Gibbs-free energy) of liganded-GPCR/Gα -GDP. We built our model using two Gαs (β2-adrenergic and prostaglandin-D2 ), four Gαi (μ-opioid, dopamine-D3, adenosine-A1, rhodopsin), and one Gαo (serotonin) receptors and validated it with a series of ligands on a recently deorphanized Gαi receptor (OXER1). This approach could be a valuable tool for initial in silico validation and design of GPRC-interacting ligands.