深く表現型のコホート研究における病原性ACMGバリアントの浸透率の低下と、時間の経過に伴うClinvar分類の評価

目的：ロッテルダムの研究の高齢者であるオランダの人口における病原性に分類されたバリアントの浸透を研究しました。既知の病原性バリアントの報告がアメリカ医療遺伝学およびゲノミクス大学（ACMG）によって推奨された59の実用的な遺伝子をスクリーニングし、既知の病原性バリアントを構成するものを決定することが非常に困難であることを実証しました。 方法：「既知の病原性」を、Clinvarとヒト遺伝子変異データベース（HGMD）の両方によって分類された病原性として定義しました。2628人の個人では、Exomeシーケンスを実行し、既知の病原性バリアントを特定しました。航空会社の臨床記録を調査し、バリアント病原性の証拠について25年間のフォローアップ中に臨床イベントを評価しました。 結果：59のACMG遺伝子で検出された3815のバリアントのうち、17のバリアントが既知の病原性と見なされました。14/17のバリエーションの場合、Clinvar分類は時間とともに変化していました。これらのバリアントの24の確認されたキャリアのうち、3人の参加者のみでバリアントによって引き起こされた可能性のある少なくとも1つの臨床イベント（13％）が観察されました。 結論：「既知の病原性」の定義はしばしば不明確であり、注意深くアプローチする必要があることを示します。さらに、既知の病原性としてマークされたバリアントは、キャリアに必ずしも臨床的影響を与えるとは限りません。真の（個人）予想される病原性の影響の定義と分類は、慎重に定義する必要があります。

PURPOSE: We studied the penetrance of pathogenically classified variants in an elderly Dutch population from the Rotterdam Study, for which deep phenotyping is available. We screened the 59 actionable genes for which reporting of known pathogenic variants was recommended by the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), and demonstrate that determining what constitutes a known pathogenic variant can be quite challenging. METHODS: We defined "known pathogenic" as classified pathogenic by both ClinVar and the Human Gene Mutation Database (HGMD). In 2628 individuals, we performed exome sequencing and identified known pathogenic variants. We investigated the clinical records of carriers and evaluated clinical events during 25 years of follow-up for evidence of variant pathogenicity. RESULTS: Of 3815 variants detected in the 59 ACMG genes, 17 variants were considered known pathogenic. For 14/17 variants the ClinVar classification had changed over time. Of 24 confirmed carriers of these variants, we observed at least one clinical event possibly caused by the variant in only three participants (13%). CONCLUSION: We show that the definition of "known pathogenic" is often unclear and should be approached carefully. Additionally variants marked as known pathogenic do not always have clinical impact on their carriers. Definition and classification of true (individual) expected pathogenic impact should be defined carefully.