部位特異的抗HER2抗体薬物類似物であるARX788は、HER2-lowおよびT-DM1耐性乳房および胃癌の強力で選択的な活性を示しています

第一世代の抗体薬物コンジュゲート（ADC）は、臨床上の利点を示した不均一な混合物ですが、一般に安全性の問題と、ADCの不安定性によって引き起こされるターゲット毒性の一部に起因する狭い治療窓を示しました。Arx788は、ユニークな非自然的なアミノ酸対応の結合技術と非cleave式アンバースタチン（AS269）の薬物リンカーを利用して、1.9の薬物対抗体比を持つ均一なADCを生成するための非clea式amberstatin（AS269）薬リンカーを利用する次世代の部位固有の抗HER2 ADCであることです。。Arx788は、マウスで高い血清安定性を示し、比較的長いADC半減期は12。5日を示しています。癌細胞株のパネル全体でT-DM1に対してin vitroで比較すると、Arx788は、低いHER2発現細胞株で優れた活性を示し、正常な心筋細胞では活性がありませんでした。同様に、Arx788は腫瘍の成長を有意に阻害し、一般にHER2-HIGHおよびHER2-LOW発現異種移植モデルでT-DM1を上回りました。乳がんおよび胃癌患者由来の異種移植片研究により、HER2陽性およびHER2-低発現腫瘍、およびT-DM1耐性モデルでのArx788の強力な抗腫瘍活性が確認されました。推奨前臨床データは、T-DM1耐性を発症した患者を含むHER2陽性乳がんおよび胃癌患者の治療のためのArx788のさらなる発達をサポートし、現在HER2ターゲットを投与することができないHER2低発現腫瘍の患者を含む治療。

First-generation antibody-drug conjugates (ADC) are heterogeneous mixtures that have shown clinical benefit, but generally exhibited safety issues and a narrow therapeutic window due, in part, to off-target toxicity caused by ADC instability. ARX788 is a next-generation, site-specific anti-HER2 ADC that utilizes a unique nonnatural amino acid-enabled conjugation technology and a noncleavable Amberstatin (AS269) drug-linker to generate a homogeneous ADC with a drug-to-antibody ratio of 1.9. ARX788 exhibits high serum stability in mice and a relatively long ADC half-life of 12.5 days. When compared in vitro against T-DM1 across a panel of cancer cell lines, ARX788 showed superior activity in the lower HER2-expressing cell lines and no activity in normal cardiomyocyte cells. Similarly, ARX788 significantly inhibited tumor growth, and generally outperformed T-DM1 in HER2-high and HER2-low expression xenograft models. Breast and gastric cancer patient-derived xenograft studies confirmed strong antitumor activity of ARX788 in HER2-positive and HER2-low expression tumors, as well as in a T-DM1-resistant model. The encouraging preclinical data support the further development of ARX788 for treatment of patients with HER2-positive breast and gastric cancer, including those who have developed T-DM1 resistance, and patients with HER2-low expression tumors who are currently ineligible to receive HER2-targeted therapy.