TEAD4は、栄養芽細胞の自己再生を促進することにより、インプラント後の発達を保証します：初期の人間の妊娠喪失への影響

妊娠早期の損失は、すべての移植に付与された人間の概念の約15％に影響します。しかし、栄養芽層前駆細胞の自己再生を調節する進化的に保存された分子メカニズムと妊娠早期の喪失との関連はあまり理解されていません。ここでは、転写因子TEAD4が、胎盤原始内の栄養芽細胞前駆細胞の自己再生と幹を制御することにより、移植後マウスとヒト胚の生存を保証するという証拠を提供します。移植後初期のマウス胚では、TEAD4は栄養芽球幹細胞のような前駆細胞（TSPC）で選択的に発現し、移植後のマウスTSPCでのTEAD4の喪失は、自己腎症を損ない、エブリオニック9.0の前に胚性致死につながります。TEAD4とその補因子であるはい関連タンパク質1（YAP1）は、最初の覚書胎盤の細胞栄養芽細胞（CTB）前駆細胞で特異的に発現しています。また、原因不明の再発性妊娠損失（特発性RPL）のサブセットが、CTB前駆細胞におけるTEAD4発現障害と関連していることも示しています。さらに、特発性RPL患者特異的ヒト栄養芽細胞幹細胞（RPL-TSC）を確立することにより、TEAD4の喪失がRPL-TSCにおける欠陥のある自己再生に関連していることを示し、TEAD4発現のscupeは自己再現能力を回復することを示します。未力のゲノミクス研究により、TEAD4はマウスとヒトTSCの両方で重要な細胞周期遺伝子の発現を直接調節し、保存された転写プログラムを確立することが明らかになりました。我々の発見は、Hippoシグナル伝達経路のエフェクターであるTEAD4が、移植後の哺乳類胚における妊娠の確立に不可欠であり、Hippoシグナル伝達経路の障害が早期の妊娠喪失の分子原因である可能性を示していることを示しています。

Early pregnancy loss affects ∼15% of all implantation-confirmed human conceptions. However, evolutionarily conserved molecular mechanisms that regulate self-renewal of trophoblast progenitors and their association with early pregnancy loss are poorly understood. Here, we provide evidence that transcription factor TEAD4 ensures survival of postimplantation mouse and human embryos by controlling self-renewal and stemness of trophoblast progenitors within the placenta primordium. In an early postimplantation mouse embryo, TEAD4 is selectively expressed in trophoblast stem cell-like progenitor cells (TSPCs), and loss of Tead4 in postimplantation mouse TSPCs impairs their self-renewal, leading to embryonic lethality before embryonic day 9.0, a developmental stage equivalent to the first trimester of human gestation. Both TEAD4 and its cofactor, yes-associated protein 1 (YAP1), are specifically expressed in cytotrophoblast (CTB) progenitors of a first-trimester human placenta. We also show that a subset of unexplained recurrent pregnancy losses (idiopathic RPLs) is associated with impaired TEAD4 expression in CTB progenitors. Furthermore, by establishing idiopathic RPL patient-specific human trophoblast stem cells (RPL-TSCs), we show that loss of TEAD4 is associated with defective self-renewal in RPL-TSCs and rescue of TEAD4 expression restores their self-renewal ability. Unbiased genomics studies revealed that TEAD4 directly regulates expression of key cell cycle genes in both mouse and human TSCs and establishes a conserved transcriptional program. Our findings show that TEAD4, an effector of the Hippo signaling pathway, is essential for the establishment of pregnancy in a postimplantation mammalian embryo and indicate that impairment of the Hippo signaling pathway could be a molecular cause for early human pregnancy loss.