治療標的としての受容体相互作用プロテインキナーゼ1（RIPK1）

受容体相互作用セリン/スレオニン - タンパク質キナーゼ1（RIPK1）は、細胞死と炎症の重要なメディエーターです。RIPK1のアロステリック調節領域におけるユニークな疎水性ポケットは、前臨床モデルと臨床試験の安全性を実証した、そのキナーゼ活性の高度に選択的な小分子阻害剤の開発を可能にしました。敗血症など、単一産生およびポリジェニックの自己免疫、炎症性、神経変性、虚血および急性状態の治療のためのこれらのRIPK1阻害剤の潜在的な応用が現れています。この記事では、RIPK1生物学とRIPK1シグナル伝達経路の疾患関連変異をレビューし、RIPK1阻害剤の臨床試験と、開発の課題を緩和する潜在的な戦略を強調しています。

Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 (RIPK1) is a key mediator of cell death and inflammation. The unique hydrophobic pocket in the allosteric regulatory domain of RIPK1 has enabled the development of highly selective small-molecule inhibitors of its kinase activity, which have demonstrated safety in preclinical models and clinical trials. Potential applications of these RIPK1 inhibitors for the treatment of monogenic and polygenic autoimmune, inflammatory, neurodegenerative, ischaemic and acute conditions, such as sepsis, are emerging. This article reviews RIPK1 biology and disease-associated mutations in RIPK1 signalling pathways, highlighting clinical trials of RIPK1 inhibitors and potential strategies to mitigate development challenges.