医薬品溶媒N-メチル-2-ピロリドン（NMP）は、クルッペル様因子2の活性化を介して炎症を減衰させ、アテローム発生を減少させます

N-メチル-2-ピロリドン（NMP）は、汎用性の高い水開示可能な極性溶媒です。これは、人間および動物の薬物溶解剤および浸透エンハンサーとして使用されていますが、その生物活性特性はとらえどころのないままです。ここでは、NMPはin vivoでよく許容される生物活性抗炎症化合物であり、アテローム性動脈硬化症のマウスモデルで疾患を減らすのに有効性を示していると報告しています。機械的に、NMPは転写因子クルッペル様因子2（KLF2）の発現を増加させます。NMPで処理された単球および内皮細胞は、KLF2のレベルを増加させ、炎症誘発性サイトカインと接着分子を少なくします。NMPは、接着分子の発現を減少させることにより、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）で炎症を起こした内皮細胞への単球の接着を減衰させることがわかりました。さらに、KLF2 shRNAを使用して、内皮炎症とその後の単球接着に対するNMPの阻害効果がKLF2に依存していることを示しています。KLF2の発現と活性を高めることは、内皮機能を改善し、炎症に重要な複数の遺伝子を制御し、アテローム性動脈硬化を防ぎます。我々の発見は、KLF2の活性化と炎症に対するNMPの一貫した効果、アテローム発生の中心的な生物学的プロセスを示しています。私たちのデータは、特にアテローム性動脈硬化症などの血管系の疾患を治療するために、炎症性障害を治療するための医薬組成物に生物活性溶媒NMPを含めることが有益で安全である可能性があることを示唆しています。

N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) is a versatile water-miscible polar aprotic solvent. It is used as a drug solubilizer and penetration enhancer in human and animal, yet its bioactivity properties remain elusive. Here, we report that NMP is a bioactive anti-inflammatory compound well tolerated in vivo, that shows efficacy in reducing disease in a mouse model of atherosclerosis. Mechanistically, NMP increases the expression of the transcription factor Kruppel-like factor 2 (KLF2). Monocytes and endothelial cells treated with NMP express increased levels of KLF2, produce less pro-inflammatory cytokines and adhesion molecules. We found that NMP attenuates monocyte adhesion to endothelial cells inflamed with tumor necrosis factor alpha (TNF-α) by reducing expression of adhesion molecules. We further show using KLF2 shRNA that the inhibitory effect of NMP on endothelial inflammation and subsequent monocyte adhesion is KLF2 dependent. Enhancing KLF2 expression and activity improves endothelial function, controls multiple genes critical for inflammation, and prevents atherosclerosis. Our findings demonstrate a consistent effect of NMP upon KLF2 activation and inflammation, biological processes central to atherogenesis. Our data suggest that inclusion of bioactive solvent NMP in pharmaceutical compositions to treat inflammatory disorders might be beneficial and safe, in particular to treat diseases of the vascular system, such as atherosclerosis.