CDK12変異前立腺がん：標準療法と免疫チェックポイント遮断を伴う臨床結果

目的：翻訳研究により、CDK12変異は、新生抗原の負担が高いことを特徴とする前立腺がんの免疫応答サブグループを描写する可能性があることが示されています。これらの変異が臨床的に異なるサブグループを定義する可能性があることを考えると、我々は標準的な薬物およびチェックポイント阻害剤（CPI）の結果を説明しようとしました。 患者と方法：CDK12変異の連続した患者からの臨床データは、7つのセンターから遡及的に収集されました。CDK12の状態を評価するために、いくつかの臨床グレードシーケンスアッセイを使用しました。記述統計には、PSA50反応率（ベースラインからの前立腺特異的抗原の50％以上の減少）および臨床/X線撮影の無増悪生存（PFS）が含まれます。 結果：CDK12で混じった前立腺がんの52人の患者のうち、27人（52％）がBialleclic CDK12の変化を検出しました。診断では、44（88％）がグリーソングレードグループ4-5に、52％がT3-T4を持ち、14（27％）がM1疾患を患っていました。追跡期間の中央値は8。2年（95％CI、5.6〜11。1年）であり、49（94％）が転移性疾患を発症しました。転移による全生存期間の中央値は3.9年（95％CI、3.2〜8。1年）でした。最初の去勢耐性前立腺癌の設定におけるアビラテロンとエンザルタミドに対する未確認のPSA50応答率は、それぞれ17のうち11（65％）と12のうち9（75％）でした。第一選択のアビラテロンとエンザルタミドのPFSの中央値は、それぞれ8.2か月（95％CI、6.6〜12.6か月）および10.6か月（95％CI、10.2か月、到達しない）で短かった。19人の患者がCPI療法を受けました。CPIに対するPSA50の応答は11％で認められ、PFSは短かった。ただし、推定9か月のPFSは23％でした。PFSは化学療法と化学療法前の患者よりも高かった（PFS中央値：v 2.1ヶ月に達しない、p = .004）。 結論：CDK12変異は、転移率が高く、全生存率が短い攻撃的な前立腺癌サブグループを定義します。CPIはこれらの患者の少数で効果的である可能性があり、探索的分析は、抗プログラムされた細胞死タンパク質1薬を使用して早期にサポートしています。前立腺癌患者のこのサブセットでCPIをテストする前向き研究が保証されています。

PURPOSE: Translational studies have shown that CDK12 mutations may delineate an immunoresponsive subgroup of prostate cancer, characterized by high neo-antigen burden. Given that these mutations may define a clinically distinct subgroup, we sought to describe outcomes to standard drugs and checkpoint inhibitors (CPI). PATIENTS AND METHODS: Clinical data from consecutive patients with CDK12 mutations were retrospectively collected from 7 centers. Several clinical-grade sequencing assays were used to assess CDK12 status. Descriptive statistics included PSA50 response rate (≥ 50% decline in prostate-specific antigen from baseline) and clinical/radiographic progression-free survival (PFS). RESULTS: Of 52 patients with CDK12-mutated prostate cancer, 27 (52%) had detected biallelic CDK12 alterations. At diagnosis, 44 (88%) had Gleason grade group 4-5, 52% had T3-T4, and 14 (27%) had M1 disease. Median follow-up was 8.2 years (95% CI, 5.6 to 11.1 years), and 49 (94%) developed metastatic disease. Median overall survival from metastasis was 3.9 years (95% CI, 3.2 to 8.1 years). Unconfirmed PSA50 response rates to abiraterone and enzalutamide in the first-line castration-resistant prostate cancer setting were 11 of 17 (65%) and 9 of 12 (75%), respectively. Median PFS on first-line abiraterone and enzalutamide was short, at 8.2 months (95% CI, 6.6 to 12.6 months) and 10.6 months (95% CI, 10.2 months to not reached), respectively. Nineteen patients received CPI therapy. PSA50 responses to CPI were noted in 11%, and PFS was short; however, the estimated 9-month PFS was 23%. PFS was higher in chemotherapy-näıve versus chemotherapypretreated patients (median PFS: not reached v 2.1 months, P = .004). CONCLUSION: CDK12 mutations define an aggressive prostate cancer subgroup, with a high rate of metastases and short overall survival. CPI may be effective in a minority of these patients, and exploratory analysis supports using anti-programmed cell death protein 1 drugs early. Prospective studies testing CPI in this subset of patients with prostate cancer are warranted.