ホルモン受容体陽性乳がんに続発する脳転移患者におけるアベマシクリブの第II相試験

目的：主な目的は、ホルモン受容体陽性（HR+）転移性乳がん（MBC）に続発する脳または軟骨膜転移（LM）を伴うアベマシクリブ（LM）を投与された患者の頭蓋内客観的反応率（IORR）を評価することでした。二次目標は、頭蓋外反応、アベマシクリブ薬物動態、脳転移組織への曝露、および安全性を評価しました。 患者と方法：この非ランダム化、第II相試験（NCT02308020）は、腫瘍サブタイプ特異的コホートA-D：A（HR+、HER2-MBC）、B（HR+、HER2+ MBC）、C（HR+ MBC LM）、およびD（およびD（D）に登録しました。脳転移外科的切除）。アベマシクリブ200 mgは、単剤療法または内分泌療法として1日2回投与され、トラスツズマブと1日2回150 mgを投与しました。コホートAとBは、サイモン2段階のデザインを使用しました。 結果：コホートA（n = 58）では、3人の患者が回答者が確認され、IRRは5.2％[95％信頼区間（CI）、0.0-10.9]、頭蓋内臨床給付率（ICBR）が24％でした（95％CI、13.1-35.2）。全生存期間の中央値（OS）は12.5ヶ月（95％CI、9.3-16.4）でした。頭蓋内病変の体積減少は、患者の38％が経験しました。コホートB（n = 27）では、頭蓋内反応が確認されていませんでした。11％（95％CI、0.0-23.0）のICBRが観察されました。OSの中央値は10.1か月（95％CI、4.2-14.3）でした。標的頭蓋内病変の体積減少は、患者の22％が経験しました。コホートC（n = 10）では、1つの確認された完全な実質応答が観察されました。コホートD（n = 9）では、in vitro IC50で上記の96- [サイクリン依存性キナーゼ4（CDK4）]および19倍（CDK6）の総活性アベマシクリブ分析物の非結合脳転移濃度がin vitro IC50を上回っていました。安全性は以前の研究と一致していた。 結論：この研究は主要なエンドポイントを満たしていませんでした。Abemaciclibは、HR+、HER2-MBCを重く前処理した患者のICBRと24％のICBRと関連していました。アベマシクリブは、脳転移組織の治療濃度を達成し、CDK4およびCDK6阻害に必要なものをはるかに超えています。新しいアベマシクリブベースの組み合わせの評価を含む、さらなる研究が必要です。

PURPOSE: The primary objective was to evaluate intracranial objective response rate (iORR) in patients receiving abemaciclib with brain or leptomeningeal metastases (LM) secondary to hormone receptor-positive (HR+) metastatic breast cancer (MBC). Secondary objectives evaluated extracranial response, abemaciclib pharmacokinetics, brain metastases tissue exposure, and safety. PATIENTS AND METHODS: This nonrandomized, phase II study (NCT02308020) enrolled patients in tumor subtype-specific cohorts A-D: A (HR+, HER2- MBC), B (HR+, HER2+ MBC), C (HR+ MBC LM), and D (brain metastases surgical resection). Abemaciclib 200 mg was administered twice daily as monotherapy or with endocrine therapy, or 150 mg twice daily with trastuzumab. Cohorts A and B used a Simon two-stage design. RESULTS: In cohort A (n = 58), 3 patients were confirmed responders resulting in an iORR of 5.2% [95% confidence interval (CI), 0.0-10.9], and the intracranial clinical benefit rate (iCBR) was 24% (95% CI, 13.1-35.2). Median overall survival (OS) was 12.5 months (95% CI, 9.3-16.4). A volumetric decrease in target intracranial lesions was experienced by 38% of patients. In cohort B (n = 27), there were no confirmed intracranial responses. An iCBR of 11% (95% CI, 0.0-23.0) was observed. Median OS was 10.1 months (95% CI, 4.2-14.3). A volumetric decrease in target intracranial lesions was experienced by 22% of patients. In cohort C (n = 10), one confirmed complete parenchymal response was observed. In cohort D (n = 9), unbound brain metastases concentrations of total active abemaciclib analytes were 96- [cyclin-dependent kinase 4 (CDK4)] and 19-fold (CDK6) above in vitro IC50. Safety was consistent with prior studies. CONCLUSIONS: This study did not meet its primary endpoint. Abemaciclib was associated with an iCBR of 24% in patients with heavily pretreated HR+, HER2- MBC. Abemaciclib achieved therapeutic concentrations in brain metastases tissue, far exceeding those necessary for CDK4 and CDK6 inhibition. Further studies are warranted, including assessing novel abemaciclib-based combinations.