インターフェロンアルファシグナル伝達の感作を調節する分子メカニズム

緊密に相互にリンクされたフィードバックレギュレーターは、信号変換経路の活性化によって誘発される細胞内応答のダイナミクスを制御します。インターフェロンアルファ（IFNα）は、肝細胞の抗ウイルス反応を調整しますが、異なるIFNα用量での事前刺激に応答して経路感作を定義するメカニズムは未解決のままでした。フィードバックレギュレータSTAT1、STAT2、IRF9、USP18、SOCS1、SOCS3、およびIRF2を含むIFNαシグナル伝達の通常の微分方程式モデルであるHuH7.5で得られた定量的測定に基づいて確立します。モデルベースの分析では、シグナル伝達タンパク質STAT2およびIRF9によって媒介され、低IFNαの用量が経路を過敏にした事前症状が経路を過敏にしていることが示されています。対照的に、高用量のIFNαとの事前症状は、受容体に作用するネガティブレギュレーターUSP18およびSOCS1によって媒介される用量依存性脱感作につながります。一次ヒト肝細胞における基底タンパク質の存在量の分析により、患者特異的量のSTAT1、STAT2、IRF9、およびUSP18の不均一性が高いことが明らかになります。数学的モデリングアプローチは、USP18の基礎量が患者固有の経路脱感作を決定する一方、STAT2の存在量が患者固有のIFNαシグナル応答を予測することを示しています。

Tightly interlinked feedback regulators control the dynamics of intracellular responses elicited by the activation of signal transduction pathways. Interferon alpha (IFNα) orchestrates antiviral responses in hepatocytes, yet mechanisms that define pathway sensitization in response to prestimulation with different IFNα doses remained unresolved. We establish, based on quantitative measurements obtained for the hepatoma cell line Huh7.5, an ordinary differential equation model for IFNα signal transduction that comprises the feedback regulators STAT1, STAT2, IRF9, USP18, SOCS1, SOCS3, and IRF2. The model-based analysis shows that, mediated by the signaling proteins STAT2 and IRF9, prestimulation with a low IFNα dose hypersensitizes the pathway. In contrast, prestimulation with a high dose of IFNα leads to a dose-dependent desensitization, mediated by the negative regulators USP18 and SOCS1 that act at the receptor. The analysis of basal protein abundance in primary human hepatocytes reveals high heterogeneity in patient-specific amounts of STAT1, STAT2, IRF9, and USP18. The mathematical modeling approach shows that the basal amount of USP18 determines patient-specific pathway desensitization, while the abundance of STAT2 predicts the patient-specific IFNα signal response.