シクロプロピル含有HIV-1プロテアーゼ阻害剤における新規P2リガンドとしてのピペリジン足場：構造ベースの設計、合成、生物学的評価、ドッキング研究

P2リガンドとして多様なピペリジン類似体を含む一連の強力なHIV-1プロテアーゼ阻害剤、P2'-リガンドとしての4置換フェニルスルホンアミド、およびP1'-リーガンドとしての疎水性シクロプロピル基としての疎水性シクロプロピルグループは、これで設計され、これで合成され、評価されました。仕事。これらの24の標的化合物のうち、それらの多くは、20 nm未満の最大阻害濃度（IC50）値を持つHIV-1プロテアーゼに対して優れた活性を示しました。特に、P2-リガンドとしてのP2-リガンドとしてのA（R） - ピペリジン-3-カルボキサミドと4-メトキシルフェニルスルホンアミドを含む化合物22Aは、IC50値が3.61 nmの最も効果的な阻害活性を示しました。さらに重要なことに、22Aは、それぞれ野生型およびダルナビル（DRV）耐性HIV-1バリアントに対して42％と26％の阻害を伴う活性を示しました。さらに、HIV-1プロテアーゼを使用した22Aの分子ドッキングは、リガンド結合特性に関する洞察を提供しました。これは、さらなる研究に大きな価値がありました。

A series of potent HIV-1 protease inhibitors, containing diverse piperidine analogues as the P2-ligands, 4-substituted phenylsulfonamides as the P2'-ligands and a hydrophobic cyclopropyl group as the P1'-ligand, were designed, synthesized and evaluated in this work. Among these twenty-four target compounds, many of them exhibited excellent activity against HIV-1 protease with half maximal inhibitory concentration (IC50) values below 20 nM. Particularly, compound 22a containing a (R)-piperidine-3-carboxamide as the P2-ligand and a 4-methoxylphenylsulfonamide as the P2'-ligand exhibited the most effective inhibitory activity with an IC50 value of 3.61 nM. More importantly, 22a exhibited activity with inhibition of 42% and 26% against wild-type and Darunavir (DRV)-resistant HIV-1 variants, respectively. Additionally, the molecular docking of 22a with HIV-1 protease provided insight into the ligand-binding properties, which was of great value for further study.