テストステロンは、胎盤ミトコンドリアの含有量と細胞の生体エネルギーを減少させます

胎盤ミトコンドリア機能不全は、子癇前症の病因において中心的な役割を果たしています。子癇前症は高アンドロゲン状態であるため、母親のテストステロンレベルの上昇が胎盤ミトコンドリアの損傷を誘発し、生体エネルギープロファイルを低下させるという仮説を立てました。この仮説を検証するために、妊娠した Sprague-Dawley ラットに、妊娠日 (GD) 15 から 19 までビヒクルまたはプロピオン酸テストステロン (0.5 mg/kg/日) を注射しました。GD20 に胎盤を分離して、ミトコンドリア構造、コピー数、ATP/ADP 比、生合成 (Pgc-1α および Nrf1)。さらに、ヒト栄養膜細胞 (HTR-8/SVneo) の in vitro 培養物をジヒドロテストステロン (0.3、1.0、および 3.0 nM) で処理し、タツノオトシゴアナライザーを使用して生体エネルギープロファイルを評価しました。妊娠中のラットにテストステロンを曝露すると、対照と比較して血漿テストステロンレベルが 2 倍増加し、それに伴って胎盤および胎児の重量が減少しました。母親のテストステロンレベルが上昇すると、胎盤ミトコンドリアの構造的損傷が誘発され、ミトコンドリアのコピー数が減少しました。ATP/ADP比は、対照と比較して、テストステロン処置ラットの胎盤におけるPgc-1αおよびNrf1のmRNAおよびタンパク質発現の減少と並行して減少した。培養栄養膜細胞において、ジヒドロテストステロンは、ミトコンドリア分裂/融合遺伝子の発現を変えることなく、ミトコンドリアのコピー数を減少させ、PGC-1α、NRF1 mRNA、およびタンパク質のレベルを減少させました。ジヒドロテストステロンへの曝露は、基礎呼吸、ATP関連呼吸、最大呼吸、予備呼吸能力の用量依存的な減少を伴う重大なミトコンドリアエネルギー欠乏を引き起こした。要約すると、我々の研究は、母親のテストステロンの上昇によって引き起こされる胎盤のミトコンドリア機能不全が、子癇前症と胎児胎盤の発育制限を結びつける潜在的なメカニズムである可能性があることを示唆しています。

Placental mitochondrial dysfunction plays a central role in the pathogenesis of preeclampsia. Since preeclampsia is a hyperandrogenic state, we hypothesized that elevated maternal testosterone levels induce damage to placental mitochondria and decrease bioenergetic profiles. To test this hypothesis, pregnant Sprague-Dawley rats were injected with vehicle or testosterone propionate (0.5 mg/kg/day) from gestation day (GD) 15 to 19. On GD20, the placentas were isolated to assess mitochondrial structure, copy number, ATP/ADP ratio, and biogenesis (Pgc-1α and Nrf1). In addition, in vitro cultures of human trophoblasts (HTR-8/SVneo) were treated with dihydrotestosterone (0.3, 1.0, and 3.0 nM), and bioenergetic profiles using seahorse analyzer were assessed. Testosterone exposure in pregnant rats led to a 2-fold increase in plasma testosterone levels with an associated decrease in placental and fetal weights compared with controls. Elevated maternal testosterone levels induced structural damage to the placental mitochondria and decreased mitochondrial copy number. The ATP/ADP ratio was reduced with a parallel decrease in the mRNA and protein expression of Pgc-1α and Nrf1 in the placenta of testosterone-treated rats compared with controls. In cultured trophoblasts, dihydrotestosterone decreased the mitochondrial copy number and reduced PGC-1α, NRF1 mRNA, and protein levels without altering the expression of mitochondrial fission/fusion genes. Dihydrotestosterone exposure induced significant mitochondrial energy deficits with a dose-dependent decrease in basal respiration, ATP-linked respiration, maximal respiration, and spare respiratory capacity. In summary, our study suggests that the placental mitochondrial dysfunction induced by elevated maternal testosterone might be a potential mechanism linking preeclampsia to feto-placental growth restriction.