Rho GtPase活性化タンパク質10をコードするARHGAP10は、統合失調症リスクの新しい遺伝子です

統合失調症（SCZ）は遺伝性障害であることが知られています。しかし、その多因子性は、その病因を確立する試みを著しく妨げています。したがって、この研究では、SCZおよび2402対照被験者の2940人の患者のゲノム全体のコピー番号バリエーション（CNV）分析を実施し、ARHGAP10遺伝子のSCZとエクソニックCNVの統計的に有意な関連性を特定しました。ARHGAP10は、小さなGTPaseシグナル伝達に関与するタンパク質のRhogapスーパーファミリーのメンバーをエンコードします。このシグナル伝達経路はSCZ関連経路の1つであり、神経発達と機能に寄与する可能性があります。ただし、Arhgap10遺伝子はしばしばArhgap21と混同されているため、Arhgap10タンパク質の発現プロファイルを含むSCZの分子病理におけるARHGAP10の重要性は、あまり理解されていません。この問題に対処するために、ARHGAP10のエクソン削除とミスセンスバリアント（p.S490p）の両方があることが特定された1人の患者に焦点を当てました。MissenseバリアントはRhogapドメインに位置していることがわかり、Arhgap10とRhoAのアクティブな形態との関連に関連すると判断されました。レポーターマウスの脳におけるARHGAP10タンパク質発現を評価し、患者の症例を模倣するためにマウスモデルを生成しました。このモデルは、内側前頭前野（MPFC）の脊椎密度の低下とともに、異常な感情行動を示しました。さらに、マウスモデルの脳から調製された一次培養ニューロンは、in vitroで未熟な神経突起を示しました。さらに、この患者から誘導された多能性幹細胞（IPSC）を確立し、それらの形態学的表現型を分析するためにチロシンヒドロキシラーゼ（TH）陽性ニューロンに分化しました。患者由来のiPSCと区別されるTH陽性ニューロンは、神経突起の長さと枝数の両方で重度の欠陥を示しました。これらの欠陥は、Rho-Kinase阻害剤Y-27632の添加により回復しました。まれな調査結果は、まれなARHGAP10バリアントがSCZと遺伝的および生物学的に関連している可能性があることを示唆しており、Rhoシグナル伝達がSCZ治療の有望な創薬標的を表していることを示しています。

Schizophrenia (SCZ) is known to be a heritable disorder; however, its multifactorial nature has significantly hampered attempts to establish its pathogenesis. Therefore, in this study, we performed genome-wide copy-number variation (CNV) analysis of 2940 patients with SCZ and 2402 control subjects and identified a statistically significant association between SCZ and exonic CNVs in the ARHGAP10 gene. ARHGAP10 encodes a member of the RhoGAP superfamily of proteins that is involved in small GTPase signaling. This signaling pathway is one of the SCZ-associated pathways and may contribute to neural development and function. However, the ARHGAP10 gene is often confused with ARHGAP21, thus, the significance of ARHGAP10 in the molecular pathology of SCZ, including the expression profile of the ARHGAP10 protein, remains poorly understood. To address this issue, we focused on one patient identified to have both an exonic deletion and a missense variant (p.S490P) in ARHGAP10. The missense variant was found to be located in the RhoGAP domain and was determined to be relevant to the association between ARHGAP10 and the active form of RhoA. We evaluated ARHGAP10 protein expression in the brains of reporter mice and generated a mouse model to mimic the patient case. The model exhibited abnormal emotional behaviors, along with reduced spine density in the medial prefrontal cortex (mPFC). In addition, primary cultured neurons prepared from the mouse model brain exhibited immature neurites in vitro. Furthermore, we established induced pluripotent stem cells (iPSCs) from this patient, and differentiated them into tyrosine hydroxylase (TH)-positive neurons in order to analyze their morphological phenotypes. TH-positive neurons differentiated from the patient-derived iPSCs exhibited severe defects in both neurite length and branch number; these defects were restored by the addition of the Rho-kinase inhibitor, Y-27632. Collectively, our findings suggest that rare ARHGAP10 variants may be genetically and biologically associated with SCZ and indicate that Rho signaling represents a promising drug discovery target for SCZ treatment.