新しい選択的トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）阻害剤としての3-ビニルインダゾール誘導体の設計、合成、および構造活性関係（SAR）

神経栄養受容体チロシンキナーゼ（NTRK）融合は、小分子TRK阻害剤ララトレクチニブ（1、LOXO-101）およびエントリクチニブ（2）の米国FDAの承認によって検証された、さまざまな成人および小児腫瘍の発癌性ドライバーです。しかし、遺伝子変異媒介耐性は、TRK阻害剤療法の大きな課題になります。ここでは、ナノモル濃度が低い新しいTRK阻害剤としての一連の3-ビニルインダゾール誘導体の設計、合成、および構造活性関係調査を報告します。代表的な化合物7MBは、1.6、3.1、および4.9 nmのKD値でTRKA/B/Cに結合し、それぞれ1.6、2.9、および2.0 nmのIC50値でキナーゼ機能を抑制しますが、大多数の人にとっては明らかに強力ではありません。キノメスカン選択性調査における403個の野生型キナーゼのパネルの。また、この化合物は、低nm範囲でIC50値を持つNTRK融合で安定して変換されたBaf3細胞のパネルの増殖を強力に抑制します。さらに、この化合物は、それぞれ0.031および0.018μMのIC50値を持つNTRK1-G667CまたはNTRK3-G696A変異を持つラロトレクチニブ耐性細胞に対して強い阻害を示します。7MBの経口バイオアベイラビリティが比較的低いため、さらなる開発が制限されますが、この化合物は、さらなる構造最適化のために鉛分子を利用する可能性があります。

Neurotrophic receptor tyrosine kinase (NTRK) fusions are oncogenic drivers for a variety of adult and pediatric tumors, validated by the US FDA approval of small molecular Trk inhibitors Larotrectinib (1, LOXO-101) and Entrectinib (2). However, gene mutation mediated resistance becomes a major challenge for Trk inhibitor therapies. Herein, we report the design, synthesis and Structure-Activity Relationship investigation of a series of 3-vinylindazole derivatives as new Trk inhibitors with low nanomolar potencies. A representative compound, 7mb, binds to TrkA/B/C with Kd values of 1.6, 3.1 and 4.9 nM, and suppresses their kinase functions with IC50 values of 1.6, 2.9 and 2.0 nM, respectively, but is obviously less potent for the majority of a panel of 403 wild-type kinases in a KINOMEscan selectivity investigation. The compound also potently suppresses proliferation of a panel of BaF3 cells stably transformed with NTRK fusions with IC50 values in low nM ranges. Additionally, the compound exhibits strong inhibition against the Larotrectinib-resistant cells with NTRK1-G667C or NTRK3-G696A mutations with IC50 values of 0.031 and 0.018 μM, respectively. Although the relatively poor oral bioavailability of 7mb will limit its further development, this compound may be utilized a lead molecule for further structural optimization.